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Medizin

20. Juni 2019 Metastasierung: Heterogene EMT-Phänotypen als wichtige Parameter für die Prognose

Bei der Metastasierung ist nicht vollständig geklärt, wie die Beschaffenheit und der Typ von Krebszellen die Streuung in den Körper beeinflusst. Die bösartigen Zellen der meisten Ersttumoren sind epithelialen Ursprung, doch können diese epithelialen Tumorzellen in andere Gewebe des Körpers eindringen? Oder müssen sie erst die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) durchmachen? Beim Metastasierungsprozess variiere der Typ der streuenden Tumorzellen des Primarius sehr stark, so das Ergebnis einer Studie eines deutsch-chinesischen Forscher-Teams um Prof. Olivier Gires, München.
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Bei der Metastasierung ist nicht vollständig geklärt, wie die Beschaffenheit und der Typ von Krebszellen die Streuung in den Körper beeinflusst. Die bösartigen Zellen der meisten Ersttumoren sind epithelialen Ursprungs, sie vermehren sich stark und bilden Kontakt mit ihren Nachbarn, um im Verband zu wachsen. Mesenchymale Zellen brechen ihre Zell-zu-Zell-Kontakte auf und lösen sich eher aus einem Verband. Dann verschaffen sie sich Zugang zu einem Gefäß und wandern durch das Blut, verlassen den Kreislauf wieder und besiedeln ein anderes Gewebe im Körper.

EMT-Status von ex vivo zirkulierenden und disseminierten Tumorzellen in synergistischem Mausmodell von metastasiertem Brustkrebs

Die Münchner Forscher haben zunächst Brustkrebszellen bestimmter Mäuse in tumorfreie Mäuse verpflanzt. Sie haben die entstehenden Tumoren analysiert und aus Blut und Knochenmark wieder potenzielle Krebszellen isoliert. Dabei, so Olivier Gires, „haben wir gezeigt, dass diese Zellen aus Blut und Knochenmark wirklich aus dem Ersttumor stammen.“ Doch diese streuenden Tumorzellen variierten in ihrem Typ sehr stark: Einige blieben mehr epithelial und bildeten entsprechend viele Kontakte zu anderen Zellen aus und vermehrten sich. Aber sie hatten auch klassische Eigenschaften mesenchymaler Zellen in geringem Umfang gewonnen. Andere der isolierten Tumorzellen hatten hingegen eine starke oder komplette EMT durchgemacht. Letztere waren kaum in der Lage, Metastasen in der Lunge zu bilden und wenn, dann nur sehr spät. Anders als die mehr-epithelial/leicht mesenchymalen Zellen. „Diese epithelialen Tumorzellen mit einem leicht mesenchymalen Drift besiedelten die Lungen sehr stark“, sagt Gires.

Epithelial-Typ-CTCs mit eingeschränkter mesenchymaler Transition wiesen also die größte Fähigkeit auf, Lungenmetastasen zu bilden, wohingegen Mesenchymal-Typ-CTCs limitierte Metastasierungsmöglichkeiten hatten.

In Kooperation mit Prof. Hongxia Wang von der Universität Shanghai haben die Münchner Forscher, zu denen auch PD Dr. Sebastian Kobold von der Abteilung für Klinische Pharmakologie am Klinikum der LMU gehört, die Ergebnisse für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs bestätigt. „Wir konnten zudem zeigen, dass die Expression des epithelialen Oberflächenproteins EpCAM auf Tumorzellen im Blut und im Knochenmark der Patientinnen ein Maß für eine geringe EMT und für die Metastasenbildung und das Überleben darstellt“, erklärt Gires. Die EpCAM-Expression diente hier als Surrogatmarker, um die EMT-Heterogenität in klinischen Proben metastasierten Brustkrebses zu evaluieren.

Der direkte Benefit für die Patienten ist noch begrenzt, da es sich um Grundlagenforschung handelt. Eine potenzielle Anwendung in der Zukunft könnte laut Gires sein: Wenn man aus dem Blut von Brustkrebspatientinnen EpCAM-positive Zellen isoliert und die molekularen Eigenschaften dieser Zellen untersucht, also zum Beispiel die Expression des therapeutisch relevanten Oberflächenmoleküls HER2, kann man nach den Erkenntnissen unserer Studie zumindest davon ausgehen, dass man mit der angestrebten Therapie höchstwahrscheinlich auch die metastatischen Zellen trifft.

Fazit: Der Anteil von CTCs des Epithelial-Typs (und vor allem disseminerte Zellen, DTCs) korrelierte mit Fernmetastasen und schlechterem Outcome. Eine EpCAM-abhänghige Isolation von CTCs, so die Autoren, würde die CTC-Anzahl zwar fälschlich als zu gering einschätzen, dafür aber ermöglichen, die klinisch relevanten metastastischen Zellen zu quantifizieren. „Um dies zum Nutzen der Patientinnen einsetzen zu können, sagt der Münchner Molekularbiologe, „sind selbstverständlich klinische Studien notwendig, die die beschriebenen Optionen stützen.“

Quelle: Klinikum der Universität München

Literatur:

Xiao Liu, Olivier Gires et al. Epithelial-type systemic breast carcinoma cells with a restricted mesenchymal transition are a major source of metastasis. Science Advances,19 Jun 2019: Vol. 5, no. 6, eaav4275, DOI: 10.1126/sciadv.aav4275
 


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