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Medizin

27. Juni 2020 Malignes Melanom: Adjuvante Therapie Q6W mit Pembrolizumab

Prof. Gebhardt ist stellvertretender Klinikdirektor am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, an welchem er das Hauttumorzentrum und die Experimentelle Dermatologie leitet. Im nachfolgenden Interview spricht er über die adjuvante Therapie des Melanoms und erläutert, wie Ärzte und Patienten von den alternativen Behandlungsintervallen des anti-PD-1 Pembrolizumab (KEYTRUDA®) insbesondere zu Zeiten der COVID-19-Pandemie profitieren können.
Pembrolizumab bietet in der Monotherapie mehr Flexibilität durch 2 Dosierungsintervalle von entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten. Welche Vorteile bieten Ihnen und Ihren Patienten die beiden Dosierungsintervalle sowie die 6-wöchige intravenöse Gabe in der Monotherapie im Speziellen?

Die 2 Behandlungsintervalle von Pembrolizumab ermöglichen es uns, die Patienten in ihren Bedürfnissen individueller zu unterstützen und ihre Lebensumstände besser zu berücksichtigen. Durch das 6-wöchige Therapieintervall können mehr Freiräume, zum Beispiel für Beruf, Familie oder Urlaubsreisen, geschaffen werden. Patienten mit Komorbiditäten oder weniger Verständnis für die Krankheit lassen sich im 3-wöchigen Intervall engmaschiger betreuen. Darüber hinaus kann ein Patient für Laborwertkontrollen aber auch an seinen Hausarzt verwiesen werden, wenn dessen Praxis zum Beispiel näher am Wohnort des Patienten gelegen ist.

Wenn der psychische und physische Zustand eines Patienten dies zulässt, bietet die 6-wöchige Gabe sowohl dem Patienten als auch dem behandelnden Arzt konkrete Vorteile. Mit nur 9 Infusionen im Jahr verbringt der Patient so wenig wie möglich seiner Zeit in der Klinik. Er wird seltener an seine Krebserkrankung erinnert und sein Privat- und Berufsleben werden durch die Termine weniger beeinflusst. Auch für uns behandelnde Ärzte ergeben sich Freiräume: Infusionskapazitäten werden geschont.

Im Kontext der aktuellen Herausforderungen, die sich durch das Coronavirus SARS-CoV-2 ergeben haben, ist das 6-wöchige Behandlungsintervall für uns und die psychisch und physisch dafür geeigneten Patienten ebenso von Vorteil. Dadurch können wir Klinikbesuche und Kontakte mit dem Klinikpersonal auf ein Minimum reduzieren, um unsere Risiko-Patienten zu schützen und die Ansteckungsgefahr zu verringern. Gleichzeitig können wir so mehr Kapazitäten für Ärzte schaffen, die jetzt für zusätzliche Hygienemaßnahmen oder telefonische Beratung benötigt werden.

Wie entscheiden Sie, welches Therapieintervall für Ihren Patienten am besten geeignet ist?

Es handelt sich dabei stets um eine individuelle Entscheidung. In der adjuvanten Monotherapie des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion des Tumors entscheide ich mich eher für eine engmaschige Behandlung, d.h. Pembrolizumab im Intervall alle 3 anstatt alle 6 Wochen, bei Patienten, die eine enge Betreuung brauchen. Gründe dafür sind der allgemeine Gesundheitszustand und zum Beispiel Komorbiditäten wie Herzkreislauferkrankungen oder Autoimmunerkrankungen. Dies ist auch der Fall, wenn es dem Patienten an Verständnis für die Therapie fehlt und / oder er nicht in der Lage ist, eigenständig eventuelle Nebenwirkungen festzustellen, beispielsweise wenn er psychisch instabil ist oder unter einer Demenz leidet. Schlussendlich spielt aber der individuelle Wunsch des Patienten nach erfolgter Aufklärung durch uns die größte Rolle.

Dahingegen kommt das 6-wöchige Intervall eher bei Patienten mit gutem allgemeinem Gesundheitszustand in Frage, die ein hohes Verständnis für die Erkrankung oder eine gute Compliance mitbringen und in der Lage sind eventuelle Nebenwirkungen zu erkennen und mir mitzuteilen. Wenn der Patient berufstätig ist, weit von der Klinik entfernt wohnt, wie es im ländlichen Raum der Fall sein kann, oder er oft und gerne verreist, dann kann dies ebenfalls für ein längeres Therapieintervall sprechen. Je nach Verlauf der Therapie können wir das Dosierungsintervall auch anpassen und den Patienten vom 6-wöchigen Intervall wieder auf das 3-wöchige Intervall einstellen oder auch umgekehrt.

Wie entscheiden Sie, welcher Patient für eine adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium III für eine Behandlung mit Pembrolizumab geeignet ist?

Die S3-Leitlinie empfiehlt seit 2019 bei Melanompatienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD-1-Antikörper anzubieten. Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D mit einer BRAF V600E oder V600K Mutation soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF‐ und MEK-Inhibitor angeboten werden (2). Die Entscheidung für eine adjuvante Therapie richtet sich im Einzelfall unter anderem nach dem Alter des Patienten und dem Rezidivrisiko entsprechend des Tumorstadiums.

Im Stadium IIIA spielt die Tumorlast im Wächterlymphknoten eine Rolle: Internationale Leitlinien empfehlen eine adjuvante Therapie, wenn die Metastase im betroffenen Lymphknoten einen Mindestdurchmesser von 1 mm hat (3). Neuere Untersuchungen legen jedoch nahe, dass die Tumorlast im Wächterlymphknoten als prognostischer Parameter für das Überleben herangezogen werden kann und dass Patienten auch bereits bei einem Durchmesser von 0,5 mm ein erhöhtes Sterberisiko haben können (4).

Pembrolizumab zeigte in der KEYNOTE-054-Studie Daten zu allen Subklassifikationen des Tumorstadiums III, inklusive dem Stadium IIIA (5). In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, welche 1.019 Patienten mit vollständig reseziertem Stadium IIIA, IIIB oder IIIC Melanom einschloss, konnte das rezidivfreie Überleben (RFS) unter Pembrolizumab (n=514) im Vergleich zu Placebo (n=505) signifikant verbessert und das Risiko für Tod oder ein Rezidiv um 44% gesenkt werden (HR=0,56; 98%-KI: 0,44-0,72; p < 0,0001) (6). Ein längeres RFS wurde in allen Stadium-III-Subgruppen unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus beobachtet (5, 7). Dies spricht für eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab – auch bei Patienten im Stadium IIIA, deren Rezidivrisiko nicht unterschätzt werden darf.

Wie gehen Sie in der partizipativen Entscheidungsfindung im Arzt-Patientengespräch vor, wenn Sie dem Patienten eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab anbieten möchten?

Am Anfang einer Therapiefindung steht die interdisziplinäre Falldiskussion in unserer dermatoonkologischen Tumorkonferenz (Tumorboard), deren konsentierte Empfehlung ich mit dem Patienten an einem Vorstellungstermin erörtere. Ich bitte den Patienten, gegebenenfalls einen Angehörigen oder eine Bezugsperson zu diesem Termin mitzubringen. In erster Linie frage ich die Lebenssituation des Patienten ab, ob er berufstätig ist, ein aktives Leben führt und viel verreist. Nachdem der Patient die Möglichkeit hatte, mir seine Umstände, Sorgen und Ängste zu schildern, spreche ich behutsam, aber klar und eindeutig mit ihm über seine Prognose. Dabei erläutere ich das entsprechende Tumorstadium und das individuelle Rezidivrisiko, nenne Therapiemöglichkeiten, deren Nutzen, aber auch mögliche Nebenwirkungen und wie sich diese behandeln lassen. Hierbei führe ich alle zugelassenen Therapieoptionen auf und weise besonders auf mögliche, rekrutierende klinische Studien in dieser Indikation hin. Ich beschreibe, wie sich eine Therapie auf Symptome, Aktivitäten und seine Lebenssituation auswirken kann. Basierend auf dem Befund und allem was ich über den Patienten in dem Gespräch erfahren habe, spreche ich dann eine Empfehlung für eine adjuvante Therapieoption samt möglichem Behandlungsintervall aus.
Da der Patient die vielen Informationen meist nicht direkt verarbeiten kann, greife ich gerne auf Infomaterialien oder weiterführende Links zurück, mit denen er sich in Ruhe zu Hause befassen kann. Wir haben damit in der Vergangenheit positive Erfahrungen gemacht.

Wir möchten uns bei Prof. Gebhardt herzlich dafür bedanken, dass er seine Erfahrungen mit uns geteilt und uns Zeit für dieses Interview eingeräumt hat. Danke sehr!

Quelle: MSD

Literatur:

(1) National Comprehensive Cancer Network 2020 Short-Term Recommendations for Cutaneous Melanoma Management During COVID-19 Pandemic. https://www.nccn.org/covid-19/pdf/Melanoma.pdf. Zugegriffen: 14. April 2020.
(2) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF) 2019 Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Langversion 3.2. AWMF Registernummer: 032/024OL. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-024OL.html
(3) Michielin O et al. 2019 Cutaneous melanoma. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol 30(12):1884-1901.
(4) Satzger I et al. 2019 Melanoma-specific survival in patients with positive sentinel lymph nodes. Relevance of sentinel tumor burden. Eur J Cancer 123:83-91
(5) Eggermont AMM et al. 2019 Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer 116:148-157
(6) Fachinformation KEYTRUDA®
(7) Eggermont AMM et al. 2019 Prognostic and predictive value of an immune-related adverse event among stage III melanoma patients included in the EORTC 1325/KEYNOTE-054 pembrolizumab versus placebo trial. J Clin Oncol 37 (suppl; abstr 2517)


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