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08. Oktober 2018

MM: MRD-Messung mit NGS-Plattform für die Vorhersage klinischer Ergebnisse

Eine neue Studie im Fachmagazin Blood zeigt, dass die Messung der Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels der Next-Generation-Sequenzierungsplattform von Adaptive Biotechnologies ein wichtiger prädiktiver Indikator beim multiplen Myelom (MM) ist (1). Tiefe MRD-Negativität war der Faktor mit dem höchsten Prognosewert für die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), unabhängig von der Behandlung, dem Risikofaktor und Krankheitsstadium.
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Blood hat am 24. September 2018 eine Analyse von Patientenproben aus der 2009-Studie zur Intergroupe Francophone du Myéloma (IFM) online veröffentlicht; die Analyse bestätigt den Wert der minimalen Resterkrankung als prognostischen Indikator beim MM, gemessen durch das NGS. Dabei kommt eine frühere Version der hochsensiblen NGS-Plattform von Adaptive zum Einsatz, um das Vorhandensein der Krankheit vor und nach der Erhaltungstherapie festzustellen. Die Analyse untersuchte die Auswirkungen eines negativen MRD-Befunds auf die progressionsfreie Überlebensdauer und die Gesamtüberlebensdauer (overall survival, OS). Der MRD-Status erwies sich als vorhersagend für PFS und OS. Die tiefgreifende Bewertung der MRD-Negativität unter Verwendung dieses Assays, die in der Analyse durch weniger als eine Myelom-Zelle unter einer Million gesunden Zellen (oder 10-6) definiert ist, war der stärkste Vorhersagefaktor für PFS, unabhängig von der Behandlung, Zytogenetik (Risikofaktoren) oder dem Krankheitsstadium. Das Erreichen und die Aufrechterhaltung einer behandlungsunabhängigen MRD-Negativität führte bei Patienten zu wesentlich besseren PFS und OS als bei Patienten, die MRD-positiv blieben (1).

Das Myelom ist eine unheilbare Krebserkrankung der Plasmazellen, die üblicherweise im Knochenmark entsteht. Es ist die zweithäufigste Form von Blutkrebs, die 1,5 Mal so viele Männer wie Frauen betrifft. MRD bezieht sich auf die kleine Anzahl von Krebszellen, die nach der Behandlung im Körper des Patienten verbleiben und häufig keine Anzeichen oder Symptome verursachen, letztlich jedoch zum Wiederauftreten der Krankheit führen können. Diese Restzellen können in sehr geringem Umfang vorhanden sein und lassen sich nur mit hochempfindlichen Tests erkennen. Selbst kleine Mengen von MRD während und nach der Behandlung können tiefgreifende Auswirkungen auf den Behandlungserfolg und die Ergebnisse für Patienten haben. Ein Test, der das Vorhandensein und sehr geringe Mengen von MRD zuverlässig feststellen kann, lässt sich in klinischen Studien und in der klinischen Praxis einsetzen, um klinische Ergebnisse vorherzusagen, das Management zu unterstützen und die Patientenversorgung zu verbessern.

„Die IFM-2009-Analyse zeigt, dass MRD der wichtigste prognostische Indikator bei klinischen Studien zum Myelom ist, sofern sie mit einem hochsensiblen NGS-MRD-Test gemessen wird“, so Hervé Avet-Loiseau, MD, PhD, Leiter des Labors für Myelom-Genomik am Universitäts-Krebszentrum Toulouse und Co-Autor. „Patienten, die in der Studie mittels des NGS-MRD-Tests, der eine einzelne Myelom-Zelle unter einer Million gesunden Zellen erkennen kann, einen negativen MRD-Befund erzielten, hatten bessere Ergebnisse, unabhängig von der Behandlung, Risikofaktoren und dem Krankheitsstadium. Angesichts der Tatsache, dass selbst MRD-negative Patienten einen Rückfall erleiden können, machen diese Ergebnisse deutlich, wie wichtig die Bewertung der Patienten zum Diagnosezeitpunkt und deren Überwachung während der Behandlung und der Remission ist. Außerdem wird nahegelegt, dass dieser Ansatz für die Anpassung von Behandlungsstrategien in zukünftigen klinischen Studien verwendet werden kann.“

Studienergebnisse

Die IFM-2009-Studie analysierte die Beziehung zwischen MRD-Status, OS und PFS zwischen zwei Behandlungsarmen. In der in Blood veröffentlichten Studie wurde eine Untergruppe von Patienten (N=224) unter Verwendung des NGS-MRD-Testverfahrens vor der Erhaltungstherapie analysiert und 183 Patienten wurden nach der Erhaltungstherapie bewertet. DNA wurde aus gefrorenen Knochenmarkproben entnommen und mit einer früheren Version von Adaptives NGS-MRD-Assay sequenziert. Diese wurde von dem Unternehmen Sequenta Inc. entwickelt, das von Adaptive Biotechnologies im Januar 2015 übernommen wurde. Seit der Akquisition hat Adaptive die Technologien mit seinem derzeitigen MRD-Assay, das unter der Bezeichnung clonoSEQ® bekannt ist, kombiniert.

Ein negativer MRD-Befund wurde mit einer verlängerten PFS vor (p<0,001) und nach Abschluss (p<0,001) der Erhaltungstherapie assoziiert, was zeigt, dass das NGS-MRD-Testverfahren einen hohen Vorhersagewert für die Ergebnisse hat. Die PFS war wesentlich länger bei Patienten, die einen MRD-negativen Status erzielten und aufrechterhielten (<10-6) als bei Patienten, die MRD-positiv waren (p<0,001). Das Progressionsrisiko war bei Patienten mit einem MRD-Level von 10-6−10-5 fast doppelt so hoch wie bei Patienten, die MRD-negativ (<10-6) zu Beginn der Erhaltungstherapie (HR=1,94; 95%-KI: 1,03 bis 3,63; p=0,04) waren und fast dreimal höher als bei Patienten, bei denen MRD nach Abschluss der Erhaltungstherapie (HR= 2,81; 95%-KI: 1,50 bis 5,24; p=0,001) festgestellt wurde.

Die Gesamtüberlebensrate war bei MRD-negativen Patienten ebenfalls wesentlich höher als bei MRD-positiven Patienten. Die Gesamtüberlebensrate nach vier Jahren Erhaltungstherapie betrug bei MRD-negativen Patienten 94% und bei MRD-positiven Patienten 79% (HR=0,24; 95%-KI: 0,11 bis 0,54; p=0,001). Die Gesamtüberlebensrate nach Abschluss der Erhaltungstherapie nach 3 Jahren betrug bei MRD-negativen Patienten 96% und bei MRD-positiven Patienten 86% (HR= 0,26; 95%-KI: 0,10 bis 0,68; p=0,008). Die PFS und OS waren bei Patienten, die einen MRD-negativen Status aufrechterhalten oder am Ende der Erhaltungstherapie einen negativen MRD-Befund erzielen konnten, bedeutend besser, was darauf schließen lässt, dass ein klinischer Bedarf für die Messung der MRD im Verlauf der Zeit besteht (p<0,001; p=0,004).

In der IFM-2009-Studie wurde der MRD-Status auch mittels konventioneller Multiparameter-Durchflusszytometrie gemessen, die eine Myelom-Zelle unter 10.000 gesunden Zellen (10-4) erkennen kann. Durchflussergebnisse wurden zu einem früheren Zeitpunkt im New England Journal of Medicine veröffentlicht (2). Von den 233 Patienten, die in der IMF-2009-Studie auf Basis der Multiparameter-Durchflusszytometrie einen MRD-negativen Befund aufwiesen, waren 113 Patienten (48%) auf NGS-MRD-Basis MRD-positiv.
„Die IFM-2009-Analyse unterstreicht den Bedarf an einem hochsensiblen, hochpräzisen und zuverlässigen NGS-MRD-Testverfahren, das die Krankheitsbelastung während des gesamten Therapieverlaufs erkennen und überwachen kann. Die Studie liefert weiteres Beweismaterial, dass MRD ein kritischer Endpunkt ist, der routinemäßig in klinische Studien und in die klinische Praxis integriert werden sollte, um die besten Ergebnisse für Patienten sicherzustellen“, so Charles Sang, Adaptive Biotechnologies.

MRD wird außerdem von der FDA und EMA als Surrogat- oder primärer Endpunkt bei multiplem Myelom und anderen lymphatischen Krankheiten untersucht. Die jüngste FDA-Überprüfung und die Zulassung von Medikamenten, die MRD als klinischen Endpunkt haben, sowie die Aufnahme von MRD bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in die vor kurzem von der Behörde veröffentlichte Liste von Surrogatendpunkten, zeigt die klinische Aktionsfähigkeit von MRD und betont den Bedarf an einem akkuraten und standardisierten NGS-MRD-Testverfahren (3, 4).

Die Plattform von Adaptive verwendet NGS, um MRD bei Patienten während der Behandlung und Remission auf präzise und zuverlässige Weise zu erkennen und zu überwachen. Den MRD-Status mit hoher Sensibilität zu bestimmen, kann Ärzten helfen, multiples Myelom und andere lymphatische Krankheiten besser zu handhaben.
Quelle: Adaptive Biotechnologies
Literatur:
(1) Perrot A, et al. Blood. 2018: blood-2018-06-858613. Adaptive Biotechnologies lieferte finanzielle Unterstützung für die Studie.
(2) Attal M, et al. N Engl J Med. 2017;376(14):1311-1320.
(3) BLINCYTO (Blinatumomab) Vollständige Verschreibungsinformationen. Eingeholt am 26. September 2018 von: https://pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/blincyto/blincyto_pi_hcp_english.pdf
(4) DARZALEX (Daratumumab) Vollständige Verschreibungsinformationen. Eingeholt am 26. September 2018 von: http://www.janssenlabels.com/package-insert/product-monograph/prescribing-information/DARZALEX-pi.pdf
 
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