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Medizin

06. Juni 2018
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MDS und AML: Die molekulargenetische Stratifizierung wird immer wichtiger

Zum siebten Mal fand Mitte April das zweitägige MDS-Forum statt, eine Fortbildungsveranstaltung zum aktuellen Stand des Wissens und zu künftigen Entwicklungen bezüglich Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und verwandter myeloischer Neoplasien, vor allem der Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Zahlreiche Expertinnen und Experten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz diskutierten unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Uwe Platzbecker, Dresden, über die aktuellen Daten zur Diagnose, Prognoseabschätzung und Therapie, aber auch über die historische Entwicklung des Gebiets. Organisiert wurde die zertifizierte Fortbildungsveranstaltung vom European MDS Studies Coordination Office (EMSCO), unterstützt von der Firma Celgene. Im Folgenden sind 5 Schwerpunktvorträge knapp zusammengefasst.
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MDS ist auch (ein bisschen) AML und AML (manchmal) auch MDS, Prof. Dr. Lars Bullinger, Berlin

Bei der Entwicklung hämatopoetischer Stammzellen können genetische oder epigenetische Ereignisse auftreten, durch die prä-leukämische Stammzellen entstehen. Diese sind per se noch nicht maligne, sondern werden erst durch eine weitere Mutation zu einem endgültig leukämischen Stammzell-Klon transformiert, der sich ungehemmt teilen kann. In solchen Populationen von leukämischen Zellen findet eine Evolution statt – etwa durch den Selektionsdruck aufgrund der Therapie –, die häufig zu sehr heterogenen Tumorerkrankungen führt, so Prof. Dr. Lars Bullinger, Berlin. In einer Metaanalyse (1) konnte seine Arbeitsgruppe bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) Mutationen identifizieren, die auch bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) eine wichtige Rolle spielen (TP53, ASXL1, RUNX1). Mit zunehmendem Alter werden diese Mutationen bei AML-Patienten häufiger, d.h. die AML unterscheidet sich vor allem bei Älteren nicht so sehr vom MDS.

In einer größeren Kohorte von über 70-Jährigen aus einer AML-Registerstudie fanden Bullinger und Mitarbeiter am häufigsten Mutationen in TET2, TP53, DNMT3A, SRSF2 und RUNX1. Somit war auch hier der Unterschied zum MDS auf molekulargenetischer Ebene nicht sehr groß. Des Weiteren können durch genomweite Untersuchungen bei der AML auch neue Genmutationen identifiziert werden, z.B. im DHX15-Gen, das für eine ATP-abhängige RNA-Helikase kodiert, welche auch bei der Spliceosom-Funktion und der Biogenese von Ribosomen eine Rolle spielt (2). Somit sind Splicing-relevante Mutationen, die bei fast der Hälfte der MDS-Patienten gefunden werden (3), auch bei Therapie-bezogener AML oder AML mit Myelodysplasie-bezogenen Änderungen nicht selten und vor allem funktionell relevant; bei de-novo-AML treten Mutationen in Spliceosom-relevanten Genen häufiger als initial gedacht auf. Therapieansätze, die Störungen von Splicing-Funktionen beeinflussen, könnten daher auch vor allem bei älteren AML-Patienten, die nicht mehr transplantiert werden können, von Bedeutung sein.

Bei einem Monitoring des Therapieverlaufs (durch Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD)) können transformierende Mutationen z.B. im NPM1-Gen verschwinden, während für das präleukämische Stadium charakteristische Mutationen (z.B. DNMT3A) im peripheren Blut und Knochenmark persistieren (4). Bei Wiederauftreten einer Leukämie lässt sich molekulargenetisch unterscheiden, ob nur die MRD vorübergehend unter die Nachweisgrenze gesunken war oder sich eine neue Leukämie entwickelt hat; dann müssten auf dem Boden der präleukämischen Klone neue transformierende Mutationen entstanden sein.

Bei einer detaillierten Analyse von 42 Patienten mit sekundärer AML, bei denen auch Proben aus dem MDS-Stadium verfügbar waren, ließen sich in wenigen Fällen die für eine AML charakteristischen NPM1-Mutationen schon im MDS-Stadium nachweisen. Alle diese Patienten waren rasch progredient, so Bullinger, d.h.d.h. sie hatten innerhalb von fünf bis sechs Monaten eine Transformation zur AML erfahren, während es bei Patienten mit NPM1-Wildtyp median 14 Monate gedauert hatte (5). Mit neuen, hochempfindlichen Nachweisverfahren kann man also bereits jetzt Patienten mit „reinem“ MDS von solchen unterscheiden, die klinisch wie MDS imponieren, aber schon einen gerade eben noch kontrollierten AML-typischen Klon haben.

Bei der AML haben die neuen Hochrisiko-Veränderungen (Mutationen von RUNX1, ASXL1 und TP53) Einzug in die aktuellen ELN-Empfehlungen gehalten (6). Bei jüngeren Patienten ist hier eine allogene Stammzelltransplantation anzustreben, ältere Patienten qualifizieren für neue Therapiestrategien möglichst ohne die hier nicht erfolgreiche Chemotherapie.

In der Praxis werden heute bei der AML Panel-Sequenzierungen mit NGS durchgeführt. Im von der EU geförderten Programm „Big Data for Better Outcomes“ werden mittlerweile europaweit in einer großen Datenbank derartige Informationen zu allen hämatologischen Malignomen – einschließlich MDS und AML – gesammelt, um daraus zu lernen und mithilfe dieser „Knowledge Databases“ rasch neue Therapieansätze entwickeln zu können (7).
 
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