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Medizin

14. Oktober 2015 Langzeitdaten der EXIST-2-Studie belegen konstanten Behandlungseffekt von Everolimus bei TSC-AML über 3,5 Jahre

Neue Langzeitdaten der Zulassungsstudie EXIST-2 belegen bei Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC nach 3,5 Jahren einen anhaltenden Behandlungseffekt von Everolimus (1). Unerwünschte Ereignisse waren überwiegend mild bis moderat ausgeprägt; neu auftretende und schwere unerwünschte Ereignisse reduzierten sich sogar im Laufe der Zeit (1). Votubia® (Everolimus) ist die erste und einzige zielgerichtete medikamentöse Therapie für Patienten mit mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC.

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Patienten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert mit Tuberöser Sklerose (TSC), bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen, profitieren weiterhin nach etwa 3,5-jähriger Therapie von der Gabe des mTORA-Inhibitors Everolimus (Votubia®). Dies belegen aktuelle Langzeitdaten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EXISTB-2, die während eines Symposiums im Rahmen der 7. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie e. V. (DGfN) in Berlin vorgestellt wurden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Angiomyolipom-Ansprechrate, definiert als ≥ 50%ige Reduktion aller Tumorvolumina gegenüber dem Ausgangswert, betrug nach 96 Wochen 63,3% und nach 192 Wochen 68,2%. Eine ≥ 30%ige Reduktion zeigten sogar 80,6%, bzw. 81,8% der Patienten. Dabei blieb das Sicherheitsprofil unverändert: Unerwünschte Ereignisse waren weiterhin überwiegend nur mild bis moderat ausgeprägt (Grad 1 – 2). Gleichzeitig nahmen das Auftreten von neuen unerwünschten Ereignissen und deren Häufigkeit im Laufe der Therapie ab (1).

Bei TSC handelt es sich um eine seltene und komplexe genetische Systemerkrankung, die durch mTOR-Überaktivität verursacht wird. TSC-Patienten können Tumoren in nahezu allen Organen entwickeln. Im Verlauf ihrer Erkrankung kommt es bei fast 75% der Patienten zu renalen Angiomyolipomen. Wachsen diese Tumoren, können schwerwiegende Komplikationen wie Retroperitonealhämorrhagien und Nierenfunktionsstörungen auftreten. Dabei zählen akute renale Blutungen sowie terminale Niereninsuffizienz zu den häufigsten Todesursachen bei erwachsenen TSC-Patienten.

Patienten profitieren von der Langzeittherapie

Seit Oktober 2012 steht in Deutschland mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus für die Behandlung von renalen Angiomyolipomen assoziiert mit TSC die erste und bislang auch einzige kausale medikamentöse Therapieoption zur Verfügung. Geprüft wurde dieses Therapieprinzip in der placebokontrollierten, multizentrischen und doppelblinden Phase-III-Studie EXIST-2.5 Einschlusskriterien für die Studienteilnahme waren die gesicherte Diagnose einer TSC oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose sowie u. a. ein Mindestalter von 18 Jahren und das Vorliegen mindestens eines renalen Angiomyolipoms mit einem Durchmesser ≥ 3 cm. Die Bildung von neuen Angiomyolipom-Läsionen (≥ 1 cm) sowie Angiomyolipom-bedingte Blutungen (Grad ≥ 2) wurden im Studienverlauf als Fortschreiten der Krankheit gewertet. Auch durfte das Nierenvolumen nicht um mehr als 20% im Vergleich zum Ausgangswert ansteigen. Die 118 Studienteilnehmer erhielten randomisiert im Verhältnis 2 zu 1 entweder 10 mg/Tag Everolimus (n = 79) oder Placebo (n = 39). Bei nachgewiesenem Krankheitsprogress war ein Wechsel vom Placebo- in den Verum-Arm möglich.

Schon beim ersten Datenschnitt im Juni 2011 war die Angiomyolipom-Ansprechrate nach drei Monaten unter Everolimus signifikant höher als unter Placebo (42% versus 0%; 95%-Konfidenzintervall 31% – 53%; p < 0,0001). Aufgrund dieser positiven Ergebnisse wurde die EXIST-2-Studie noch in der Kernphase entblindet und den Patienten des Placebo-Arms angeboten, sich in der Extensionsphase der Studie offen mit Everolimus weiterbehandeln zu lassen. In der Studienextensionsphase hatten bis zum Datenschnitt nach 96 Wochen im April 2014 insgesamt 112 Patienten mindestens eine Dosis Everolimus 10 mg/Tag erhalten, die mediane Therapiedauer betrug 39,8 Monate (Spanne: 0,5 – 57,2 Monate). Bis zu diesem Zeitpunkt hatten 63,3 % der Patienten (n = 98) eine ≥ 50%ige Reduktion aller Tumorvolumina gegenüber dem Ausgangswert erreicht und 80,6% eine Reduktion ≥ 30%. Nach 192 Wochen lag die ≥ 50%ige Reduktion aller Tumorvolumina gegenüber dem Ausgangswert bei 68,2% der verbleibenden 22 Patienten vor, die ≥ 30 %ige Reduktion bei 81,8%. Progressionsfrei waren nach 48 Monaten 78,3 % der Patienten (95 %-Konfidenzintervall 63,6% – 87,6%) (1)

Gleichbleibend sichere Therapie

Insgesamt entsprach das Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil dem bekannten aus den bisher in der Indikation TSC mit Everolimus durchgeführten Studien. Die unerwünschten Ereignisse waren überwiegend mild bis moderat ausgeprägt (Grad 1 – 2). Zu den bei ≥ 20% der Patienten beobachteten unerwünschten Ereignissen gehörten Nasopharyngitis (44,6%), Stomatitis (42,9 %), Hypercholesterinämie (35,7 %), Akne und Kopfschmerzen (jeweils 31,3%), Harnwegsinfektionen (30,4%), Aphten (25,9%), Diarrhö (24,1%), Hypertonie (23,3%) und Schwindel (20,5%). Die häufigsten mit Grad 3 klassifizierten unerwünschten Ereignisse (≥ 3%) waren Hypophosphatämie (4,5%) und Amenorrhö (3,6%). Das Auftreten von neuen unerwünschten Ereignissen und deren Häufigkeit nahmen im Laufe der Therapie ab.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al. Everolimus for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex (TSC) from EXIST-2: Continued efficacy and diminishing adverse events after 3.5 years of treatment. Eur Urol 2015 (Suppl.); 14(2):e1.


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