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Medizin

28. Februar 2019 Wirksamkeit von Kombinationstherapien aus PARP- und Angiogenese- oder Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom

Beim Platin-sensiblen rezidivierten Ovarialkarzinom haben Erhaltungstherapien mit den PARP-Inhibitoren Olaparib, Niraparib und Rucaparib in randomisierten Studien alle eine gewisse Wirksamkeit gezeigt. In der NOVA-Studie mit Niraparib (Zejula®) erreichten Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 21 Monaten, Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation und mit homologem Rekombinationsdefekt (HRD+) hatten ein mPFS von 13 Monaten und HRD-negative Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation blieben median 7 Monate progressionsfrei. Besonders für Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Keimbahnmutation bzw. für HRD-negative Patientinnen besteht also Bedarf für wirksamere Therapieoptionen. „Das rezidivierte Ovarialkarzinom ist trotz aller Fortschritte in den letzten Jahre immer noch eine unheilbare Erkrankung“, gab Prof. Dr. Jacobus Pfisterer, Kiel, zu bedenken. Kombinationstherapien könnten die Wirksamkeit im Vergleich zu Einzelsubstanzen erhöhen.
Zwischen PARP- und Angiogenese-Inhibition kann es zu einem synergistischen Effekt kommen: durch Angiogenese-Inhibitoren wie Bevacizumab wird zellulärer Stress erzeugt, der zu Hypoxie im Tumorgewebe führt. Ein Hypoxie-induzierter funktioneller HR-Defektstatus erhöht die Sensitivität des Tumors gegenüber PARP-Inhibitoren, die Apoptose in hypoxischen Tumorregionen induzieren (kontextabhängige synthetische Letalität).

Die Phase-I/II-Studie AVANOVA untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Niraparib in Kombination mit dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab. Patientinnen mit Platin-sensiblem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom erhielten in der Dosis-Eskalationsstudie (AVANOVA1) eine fixe Dosis Bevacizumab (15 mg/kg i.v. alle 21 Tage) zusammen mit steigenden Niraparib-Dosierungen (100, 200 und 300 mg oral 1x täglich). Zu den im Phase-I-Abschnitt beobachteten Grad 2-4-Nebenwirkungen (AEs) gehörten Anämien, Obstipation, Fatigue, Hypertonie und Übelkeit. Diese AEs konnten i.d.R. gut durch Labortestungen, klinische Überwachung und die empfohlenen Dosisanpassungen kontrolliert werden. Die empfohlene Dosis der Kombination für den Phase-II-Abschnitt (AVANOVA2) wurde für Bevacizumab auf 15 mg/kg alle 3 Wochen und für Niraparib auf 300 mg bzw. 200 mg 1x täglich für Patientinnen mit einem Körpergewicht von < 77 kg oder einer baseline Thrombozytenzahl von < 150.000/µl festgelegt. Von den 12 im Phase-I-Abschnitt behandelten Patientinnen erreichte 1 eine komplette Remission (CR), je 5 eine partielle Remission (PR) und stabile Erkrankung (SD) und 1 Patientin zeigte eine fortschreitende Erkrankung.  Das mPFS betrug 49 Wochen. Die Ergebnisse von AVANOVA1 zeigten, dass die Kombinationstherapie über lange Zeiträume sicher angewendet werden kann, die Nebenwirkungen gut kontrollierbar waren und Niraparib + Bevacizumab vielversprechende klinische Aktivität zeigen.

Ein weiterer Therapieansatz zielt darauf ab, den Tumor für das Immunsystem besser angreifbar zu machen, wie Dr. Gabriel Rinnerthaler, Salzburg, erläuterte. Eine Möglichkeit des Angriffs ist die Kombination aus Checkpoint- und PAPR-Inhibitor. Durch die PARP-Inhibition kommt es zu einer Akkumulation von doppelsträngiger DNA im Cytosol der Tumorzelle. Dies führt über den STING-Pathway zu einer Typ I-Interferon-vermittelten Aktivierung des Immunsystems. Durch Inhibition der Poly-ADP-Ribose-Polymerase kommt es außerdem zur fehlerhaften Reparatur von DNA-Schäden, Punktmutationen nehmen zu und der Anteil an Neoantigenen steigt. Das Ausmaß der Antigenität ist assoziiert mit einem besseren Ansprechen auf Immuntherapien. Durch die DNA-Veränderungen reguliert die Tumorzelle jedoch die PD-L1-Expression hoch, um sich dadurch vor einer T-Zell-Antwort zu verstecken. Daraus ergibt sich eine gute Rationale dafür, Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit PARP-Inhibitoren zu kombinieren.

Die TOPACIO-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Niraparib (200 mg oral 1x täglich) in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen) u.a. beim Platin-resistenten/Platin-refraktären Ovarialkarzinom. 3 von 60 Patientinnen erreichten eine CR, 12 eine PR, 25 eine SD und 20 zeigten einen Progress. Die objektive Ansprechrate (ORR=CR+PR) betrug 25%, die Krankheitskontrollrate lag bei 67% (DCR=CR+PR+SD). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 9,3 Monate. Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie war unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus, von der PD-L1-Expression und von einer Bevacizumab-Vortherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Anämie (21%) und Thrombozytopenie (9%). „Es gab keinen Hinweis, dass es durch die Kombination eine additive Toxizität gibt“, so Rinnerthaler.

um

Quelle: Satellitensymposium „PARP and IO - Future Combinations“, DGHO, 28.09.2018, Wien; Veranstalter: Tesaro


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