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Medizin

20. Dezember 2017 Körpereigene Peptide als Hemmstoffe gegen das Cytomegalovirus

Viele Menschen sind mit dem Cytomegalovirus infiziert, ohne zu erkranken. Bei geschwächter Abwehr, z.B. nach Knochenmark-Transplantation zur Behandlung einer Leukämie, kann es jedoch bedrohliche Organinfektionen hervorrufen. Die verfügbaren Medikamente sind wegen Nebenwirkungen auf Niere und Knochenmark nur eingeschränkt anwendbar: Neue nebenwirkungsarme Wirkstoffe werden benötigt. Forscher nutzen hierzu körpereigene Moleküle, die sich normalerweise auf der Oberfläche von Bindegewebszellen befinden und das Virus in die Zelle schleusen. Lösliche Bruchstücke dieser Moleküle können das Virus hindern, an Zellen zu binden und in sie einzudringen.
Beim humanen Cytomegalovirus (HCMV) handelt es sich um ein Virus aus der Familie der Herpesviren, das nur beim Menschen vorkommt. Werden immungesunde Menschen infiziert, dann verläuft die Infektion meist ohne nennenswerte Krankheitserscheinungen. Das Virus verbleibt trotzdem ein Leben lang im Körper und wird gelegentlich unbemerkt ausgeschieden und auf andere Menschen übertragen. Auf diese Weise verbreitet sich das Virus unmerklich, aber sehr effizient in der Bevölkerung, zum Beispiel beim Stillen über die Muttermilch oder im späteren Leben durch Kontakt mit Speichel oder Urin. Knapp die Hälfte der Menschen in Deutschland ist dauerhaft infiziert.

Ist das Immunsystem stark geschwächt, dann kann die Reaktivierung des im Körper ruhenden Virus zu schweren Krankheitserscheinungen führen. Im Rahmen einer Knochenmark-Transplantation zur Bekämpfung einer Leukämie muss die körpereigene Abwehr unterdrückt werden. In dieser Situation kann HCMV lebensbedrohliche Lungenentzündungen verursachen. Zwar gibt es Medikamente gegen HCMV, diese können jedoch unerwünschte Nebenwirkungen haben und das ohnehin geschwächte Knochenmark weiter schädigen. Für solche Patienten sind neue nebenwirkungsarme Behandlungsmöglichkeiten dringend nötig.

Die bisherigen Medikamente hemmen die Vermehrung von Viren, die sich bereits in den Zellen befinden. Ein neuer Ansatz wäre, das Virus von vorneherein daran zu hindern, in die Körperzellen zu gelangen, also schon den Viruseintritt zu verhindern. Dazu muss man jedoch wissen, wie sich das Virus an die Zellen anheftet und seine Hülle mit der Hülle der Zelle verschmilzt. Bisher war unbekannt, an welche Molekülen auf der Zelloberfläche das Virus dabei bindet. Ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Sinzger an der Universität Ulm hat nun herausgefunden, dass ein bestimmtes Virusprotein (gO) an einen Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR-alpha) auf Bindegewebszellen bindet, und dass erst diese Bindung das Eindringen in die Zelle ermöglicht. Wurde das Zellprotein durch Zugabe einer speziell dagegen gerichteten Nukleinsäure jedoch ausgeschaltet, konnten die Zellen nicht mehr infiziert werden.

Diese Wechselwirkung zwischen Virus und Zelle nutzten die Forscher, um einen neuartigen Behandlungsansatz zu entwickeln. Das zelluläre Rezeptormolekül wurde in einer Form verwendet, in der es nicht mehr in der Zellhülle verankert sondern frei löslich ist. Jedes einzelne Viruspartikel kann von einer Vielzahl der löslichen Rezeptoren erkannt und gebunden weden, wie die Forscher durch eine Leuchtmarkierung der löslichen Rezeptoren nachweisen konnten. Viren, die so behandelt waren, konnten Zellen nicht mehr infizieren. Die Forscher vermuten, dass gebundene lösliche Rezeptoren die Wechselwirkungen zwischen Virus und Zelle räumlich stören oder dass alle möglichen Bindestellen auf der Virusoberfläche durch die löslichen Rezeptoren blockiert werden.
 
Lösliche PDGFR-alpha-Fc-Moleküle binden an das Hüll-Glykoprotein O (gO) des Cytomegalovirus und verhindern so die Bindung an den zellulären Rezeptor PDGFR-alpha. © Prof. Dr. med. Christian Sinzger (Institut für Virologie, Universität Ulm)
Lösliche PDGFR-alpha-Fc-Moleküle binden an das Hüll-Glykoprotein O (gO) des Cytomegalovirus und verhindern so die Bindung an den zellulären Rezeptor PDGFR-alpha. © Prof. Dr. med. Christian Sinzger (Institut für Virologie, Universität Ulm)


Unter dieser Vorstellung haben sie getestet, ob auch kleinere Bruchstücke der Rezeptormoleküle, sogenannte Peptide, einen ähnlichen Hemmeffekt auf das Virus haben können. Sie untersuchten Peptide aus allen Bereichen des zellulären Rezeptormoleküls und fanden, dass einige von diesen tatsächlich auch die Infektion verhindern konnten. Dies ist insofern bedeutsam, als die kleineren Peptide leichter in großen Mengen hergestellt werden können und im übrigen die Ausgangsbasis für eine weitere Steigerung der Wirkung darstellen können. Die Peptide sind auch insofern interessant, weil sie anders als das gesamte PDGFR-alpha-Molekül vermutlich nicht mehr als Wachstumsfaktorrezeptor wirken.

Die normale Funktion der zellgebundenen PDGFR-alpha-Moleküle im Körper ist die Steuerung des Zellwachstums durch Bindung spezieller Wachstumsfaktoren (PDGF). Für den Einsatz als Medikament wäre es natürlich wünschenswert, dass die löslichen Varianten einerseits HCMV binden und neutralisieren, andererseits aber die Wachstumsfaktoren des Körpers nicht nennenswert abfangen. Deshalb suchen die Forscher derzeit einerseits die optimalen Peptide aus PDGFR-alpha, andererseits versuchen sie das gesamte Rezeptormolekül gezielt so zu verändern, dass es nur noch gegen HCMV wirkt, aber nicht mehr die Wachstumsfaktoren binden kann. Welche der beiden Strategien am Ende erfolgreich sein wird, ist im Moment noch offen. Beide Varianten könnten jedoch zu einer erheblichen Verbesserung der Behandlung von HCMV-Infektionen bei Leukämiepatienten führen.

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung


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