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Medizin

25. Juni 2019 Keynote-062: Gesamtdaten zu Pembrolizumab liegen vor

Erstmals liegen die gesamten Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie Keynote-062 vor, in der der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit einer Chemotherapie (Cisplatin und entweder 5-Fluorouracil oder Capecitabin) in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms oder Karzinom des ösophagogastralen Übergangs untersucht wurde. Diese Ergebnisse sind die ersten Phase-III-Daten zur Beurteilung eines PD-1-Antikörpers zur Erstlinientherapie dieser Patientenpopulation. Zusätzlich zu den Ergebnissen zum Gesamtüberleben (OS) und dem progressionsfreien Überleben (PFS) für die gesamte Intention-to-Treat (ITT)-Population von Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 1 exprimierten, beinhalten die Ergebnisse auch Daten von präspezifizierten Patientensubgruppen mit einer höheren PD-L1-Expression (CPS ≥ 10).
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Pembrolizumab + Chemotherapie: Keine Verbesserung des OS

„Magenkrebs ist eine verheerende und historisch schwer zu behandelnde Krebsform, die im vergangenen Jahr weltweit fast 800.000 Todesfälle verursachte. Für 2019 liegen die Schätzungen allein in den USA bei 11.000 Todesfällen“, sagte Dr. Josep Tabernero, Barcelona, Spanien. „In dieser Studie wurde Pembrolizumab als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung eingesetzt, jedoch führte Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie zu keiner statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens, was den Bedarf für weitere Forschungsarbeiten deutlich macht.“

Monotherapie nicht unterlegen

Die Studie Keynote-062 schloss 763 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs ein, deren Tumoren PD-L1 exprimierten, und die bezüglich des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) negativ waren. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als Monotherapie (n=256), Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie (n=257) oder nur die Chemotherapie (n=250) zu erhalten. Die Pembrolizumab-Monotherapie war der Chemotherapie beim OS in der ITT-Studienpopulation mit positiver PD-L1-Expression (CPS ≥ 1) nicht unterlegen (HR = 0,91 (99,2%-KI: 0,69-1,18); Nicht-Unterlegenheitsspanne=1,2)).

Geschätze Überlebensrate unter Pembrolizumab-Monotherapie höher

Das mediane OS für die Pembrolizumab-Monotherapie betrug 10,6 Monate (95%-KI: 7,7-13,8) im Vergleich zu 11,1 Monaten (95%-KI: 9,2-12,8) bei der alleinigen Chemotherapie; die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 27% für die Pembrolizumab-Monotherapie und bei 19% für die alleinige Chemotherapie. In einer vordefinierten Subgruppe von Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von CPS ≥ 10 aufwiesen, erzielte die Pembrolizumab-Monotherapie eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu der alleinigen Chemotherapie (HR = 0,69 (95%-KI: 0,49-0,97)). Jedoch wurde dies nicht formal gemäß des statistischen Analyseplans getestet. In dieser Subgruppe betrug das mediane OS unter Pembrolizumab-Monotherapie 17,4 Monate (95%-KI: 9,1-23,1) gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,5-13,8) unter alleiniger Chemotherapie. Die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate betrug 39% für die Pembrolizumab-Monotherapie gegenüber 22% für die alleinige Chemotherapie.
 
Im Kombinationsarm der Studie Keynote-062 wurde für Pembrolizumab + Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie keine statistische Überlegenheit hinsichtlich des OS bei CPS ≥ 1 (HR = 0,85 (95%-KI: 0,70-1,03); p=0,046)), des OS bei CPS ≥ 10 (HR = 0,85 (95%-KI: 0,62-1,17); p=0,158)) oder des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei CPS ≥ 1 (HR = 0,84 (95%-KI: 0,70-1,02); p=0,039) festgestellt. Das mediane OS lag für Pembrolizumab + Chemotherapie bei 12,5 Monaten (95%-KI: 10,8-13,9) verglichen mit 11,1 Monaten (95%-KI: 9,2-12,8) bei alleiniger Chemotherapie. Die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate betrug für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie 24% und für die alleinige Chemotherapie 19%. Bei den Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von CPS ≥ 10 aufwiesen, belief sich das mediane OS unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie auf 12,3 Monate (95%-KI: 9,5-14,8) gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,5-13,8) unter Chemotherapie allein. Die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate für Pembrolizumab + Chemotherapie lag bei 28%, verglichen mit 22% für die alleinige Chemotherapie.

Niedrigere Inzidenz von Nebenwirkungen im Monotherapie-Arm

Immunvermittelte Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen traten bei 21,3% der Patienten in der Pembrolizumab-Monotherapie-Gruppe auf, bei 24,0% der Patienten in der Pembrolizumab + Chemotherapie Gruppe und bei 7,8% der Patienten in der Gruppe, die nur Chemotherapie erhielt. In der Pembrolizumab-Monotherapie-Gruppe und der Gruppe mit der alleinigen Chemotherapie wurden je 3 und in der Pembrolizumab + Chemotherapie Gruppe 5 behandlungsbedingte Todesfälle verzeichnet. Im Monotherapie-Arm der Studie wurde eine niedrigere Inzidenz von Nebenwirkungen (Treatment-Related Adverse Events, TRAE) jeglichen Grades (54% vs. 92%) sowie vom Grad 3-4 (16% vs. 68%) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber alleiniger Chemotherapie beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen in der Pembrolizumab-Monotherapie-Gruppe (ab einer Inzidenz von 5%) waren Fatigue (9,8%), verminderter Appetit (7,5%), Durchfall (6,3%) und Anämie (5,1%). Im Kombinationsarm der Studie war die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Pembrolizumab + Chemotherapie ähnlich wie bei der alleinigen Chemotherapie (Nebenwirkungen jeglichen Grades: 94% vs. 92%; Nebenwirkungen Grad 3-4: 71% vs. 68%). Die häufigsten Nebenwirkungen in dem Studienarm, der Pembrolizumab + Chemotherapie erhielt, waren mit einer Inzidenz ab 20% Übelkeit (58%), Anämie (36%), Fatigue (36%), Neutropenie (35,2%), verminderter Appetit (30%), Erbrechen (26,4%), Durchfall (25,2%), PPE (palmar-plantare Erythrodysästhesie=Hand-Fuß-Syndrom; 23,6%) und eine verminderte Neutrophilenzahl (22,4%).
 
Studiendesign der Keynote-062

Bei der Keynote-062 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, teilverblindete, Biomarker-selektierte Phase-III-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT02494583). In dieser Studie wird Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen Karzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs, deren Tumoren PD-L1 exprimieren und die HER2-negativ sind, untersucht. Primäre Endpunkte waren das OS bei Patienten mit positiver tumoraler PD-L1-Expression (CPS ≥ 1 und CPS ≥ 10), die Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie erhielten, sowie das PFS bei Patienten mit positiver tumoraler PD-L1-Expression (CPS ≥ 1), die die Kombinationstherapie erhielten. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) der Patienten mit positivem PD-L1-Tumor-Expressionsstatus (CPS ≥ 1).

In der Studie wurden 763 Patienten mittels Randomisierung auf 3 Behandlungsgruppen aufgeteilt und erhielten entweder die Pembrolizumab Monotherapie (200 mg als fixe Dosis alle 3 Wochen) (n=256); oder Pembrolizumab (200 mg als fixe Dosis alle 3 Wochen) plus Cisplatin (80 mg/m2 alle 3 Wochen) und entweder 5-Fluorouracil (800 mg/m2 einmal täglich an Tag 1-5 alle 3 Wochen) oder Capecitabin (1.000 mg/m2 2 Mal täglich an Tag 1-14 alle 3 Wochen) (n=257); oder Placebo (alle 3 Wochen) + Cisplatin (80 mg/m2 alle 3 Wochen) und entweder 5-Fluorouracil (800 mg/m2 einmal täglich an Tag 1-5 alle 3 Wochen) oder Capecitabin (1.000 mg/m2 2 Mal täglich an Tag 1-14 alle 3 Wochen) (n=250). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Erreichen einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Quelle: MSD


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