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18. Juni 2018

KEYNOTE-042-Studie: Pembrolizumab zeigte als einziger PD-1-Inhibitor ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben in der Erstlinie beim NSCLC

MSD gab kürzlich die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-042 bekannt. Diese untersuchte den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) mit oder ohne Plattenepithel-Histologie und ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen. In dieser Studie führte die Monotherapie mit PembrolizumabA zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) verglichen mit Platin-basierter Chemotherapie (Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed) bei Patienten mit einen Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1%. Das OS wurde gemäß einem präspezifizierten Analyseplan sequenziell untersucht. Die Ergebnisse wurden am 03. Juni 2018 in einer Plenarsitzung während der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Abstract #LBA4).
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Dabei zeigte sich eine signifikante Verlängerung des OS bei Patienten mit
einem TPS ≥ 50% (HR=0,69; 95%-KI: 0,56-0,85; p=0,0003),
einem TPS ≥ 20% (HR=0,77; 95%-KI: 0.64-0,92; p=0,0020)
sowie im gesamten Studienkollektiv mit einem TPS ≥ 1% (HR=0,81; 95 %‑KI: 0,71-0,93; p=0,0018).

 „Im gesamten Studienkollektiv der KEYNOTE-042, d. h. bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit einer Tumor-PD-L1 Expression von mindestens 1 %, konnte Pembrolizumab als Erstlinien-Monotherapie das Gesamtüberleben signifikant verlängern. Dies war unabhängig davon, ob eine Plattenepithel-Histologie vorlag oder nicht“, sagte Dr. Gilberto Lopes, Prüfarzt und Associate Director for Global Oncology vom Sylvester Comprehensive Cancer Center an der University of Miami. „Für mich als Arzt, der tagtäglich Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs behandelt, ist es ermutigend, dass nun weitere Daten zum Nutzen von Pembrolizumab in puncto Gesamtüberleben vorliegen. Letzteres ist das oberste Therapieziel für Patienten, bei denen diese lebensbedrohliche Erkrankung neu diagnostiziert wird.“
 
KEYNOTE-042: Einschlusskriterien und Studienendpunkte (Abstract #LBA4)
 
Bei der Studie KEYNOTE-042 handelt es sich um eine internationale, randomisierte, unverblindete Studie der Phase III (ClinicalTrials.gov, NCT02220894). Sie untersuchte Pembrolizumab als Monotherapie im Vergleich zur Standardversorgung mit Platin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem PD-L1 positivem (TPS ≥ 1%) NSCLC. Die Patienten wiesen keine EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen auf und hatten zuvor keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten.
 
Der primäre Endpunkt war das OS mit einem TPS ≥ 50%, ≥ 20% bzw. ≥ 1%, der sequenziell untersucht wurde. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR). Diese Endpunkte wurden ebenfalls sequenziell untersucht.
 
Ergebnisse zum OS und PFS aus KEYNOTE-042

Im Pembrolizumab-Arm verglichen mit dem Chemotherapie-Arm betrug das mediane OS
20,0 vs. 12,2 Monate bei Patienten mit einem TPS ≥ 50%,
17,7 vs. 13,0 Monate bei Patienten mit einem TPS ≥ 20% bzw.
16,7 vs. 12,1 Monate für das gesamte Studienkollektiv mit einem TPS ≥ 1%.
Eine exploratorische Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem TPS von 1‑49% ergab für das OS eine HR von 0,92 (95 %-KI: 0,77-1,11). Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenauswertung verringerte Pembrolizumab Krankheitsprogression oder Tod (PFS) um 19% im Kollektiv mit hoher PD‑L1-Expression (TPS ≥ 50%). Dies war statistisch nicht signifikant (HR=0,81; 95 %‑KI: 0,67-0,99; p=0,0170). Gemäß dem präspezifizierten sequenziellen Prüfplan wurde das PFS in den Kollektiven mit einem TPS ≥ 20% bzw. ≥ 1% nicht formell weiter untersucht, da eine Überlegenheit für die im Vorfeld angenommene Hypothese nicht erreicht wurde (signifikante Verlängerung des PFS bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %). Auf Empfehlung des externen Datenkontrollkomitee (Data Monitoring Committee, DMC) wird das PFS in einer abschließenden Analyse weiter ausgewertet werden.
 
Analyse der ORR und DOR in KEYNOTE-042

In der KEYNOTE-042-Studie betrug die ORR im gesamten Studienkollektiv (TPS ≥ 1%) 27,3% im Pembrolizumab-Arm gegenüber 26,5% im Chemotherapie-Arm, was ebenfalls aufgrund des präspezifizierten sequenziellen Prüfplanes nicht formell untersucht wurde. Darüber hinaus belief sich die mediane Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) bei Patienten mit einem TPS ≥ 1% im Pembrolizumab-Arm auf mehr als das Doppelte im Gegensatz zum Chemotherapie-Arm (20,2 Monate [Spanne: 2,1+ bis 31,2+ Monate] vs. 8,3 Monate [Spanne: 1,8+ bis 28,1+ Monate]).
 
Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Die Sicherheitsdaten sind konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien zu Pembrolizumab, in denen Patienten mit metastasierendem NSCLC behandelt wurden. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bis 5 traten bei 17,8 % der Patienten unter Pembrolizumab bzw. bei 41,0% der Patienten unter Chemotherapie auf. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schweregrade und aus jeglichem Grund, bei Patienten, die Pembrolizumab erhielten, waren: Hypothyreose (12,1%), Pneumonitis (8,3%), Hyperthyreose (6,1%), schwere Hautreaktionen (2,4%), Thyreoditis (1,6%), Hepatitis (1,4%) und Colitis (1,1%). Es wurden 13 bzw. 14 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse verzeichnet, die in der Pembrolizumab- bzw. Chemotherapie-Gruppe zum Tode führten. Darin eingeschlossen ein Todesfall infolge von Pneumonitis im Pembrolizumab-Arm.
 
Studiendesign KEYNOTE-042-Studie
 
In der Studie KEYNOTE-042 erhielten 1.274 Patienten 1:1 randomisiert Pembrolizumab (200 mg Fixdosis alle drei Wochen) als Monotherapie für bis zu 35 Zyklen oder einer der folgenden Platin-basierten Chemotherapien nach Wahl des Prüfarztes:
 
·        Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min plus Paclitaxel 200 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen bei NSCLC-Patienten mit Plattenepithel-Histologie
 
·        Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min plus Pemetrexed 500 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen gefolgt von einer optionalen Gabe Pemetrexed 500 mg/m2 bei NSCLC-Patienten ohne Plattenepithel-Histologie.
 
 A: Pembrolizumab ist in Deutschland und Europa bereits für einen Teilbereich der hier geprüften Studienpopulation zugelassen: Als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren mit TPS ≥ 50% ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen (1).
 
Quelle: MSD
Literatur:
(1)    Fachinformation KEYTRUDA®, Stand März 2018.
 
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