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Medizin

15. Februar 2019 Inoperables HCC: Erstlinienbehandlung mit RTK-Inhibitor

Der Wirkstoff Lenvatinib als Monotherapie ist eine neue Option in der Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen oder inoperablen HCC, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben. Der oral zu verabreichende Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (RTK-Inhibitor) wurde im August 2018 in Europa auf Basis der REFLECT-Studie in dieser Indikation zugelassen (1,2). Er ist seit 10 Jahren die erste neue systemische Therapieoption in dieser Indikation, die im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie eine statistische Nicht-Unterlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) gezeigt hat (2).
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Die Vorstellung neuer Daten aus Post-hoc-Analysen auf dem Kongress der Amerikanischen Krebsgesellschaft für gastrointestinale Tumore (ASCO GI) in San Francisco lieferte darüber hinaus interessante Erkenntnisse in Hinblick auf prädiktive Faktoren für das OS und den Stellenwert von Lenvatinib (Lenvima®) in der Sequenz.

Leitlinienempfehlung: Lenvatinib

In der offenen Phase-III-Studie REFLECT (Studie 304) konnte statistisch bestätigt werden, dass Lenvatinib beim OS der bisherigen Standardtherapie Sorafenib nicht unterlegen ist. Das OS betrug unter Lenvatinib 13,6 und unter Sorafenib 12,3 Monate (HR: 0,92; 95%-KI: 0,79-1,06; die Nicht-Unterlegenheitsgrenze lag bei 1,08). Eingeschlossen waren 954 Patienten mit nicht systemisch vorbehandeltem, inoperablem HCC. Bei den sekundären Wirksamkeitsendpunkten war Lenvatinib statistisch signifikant überlegen gegenüber Sorafenib. Das mediane progressionsfreie Überleben verdoppelte sich mit Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib von 3,7 auf 7,4 Monate (HR: 0,66; 95%-KI: 0,57-0,77; p<0,0001). Hinsichtlich der Zeit bis zur Progression und der objektiven Ansprechrate (ORR) war Lenvatinib Sorafenib ebenfalls überlegen (2). In den Leitlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL) wird Lenvatinib bereits für die Therapie in der Erstlinie empfohlen (3).

Ansprechen möglicherweise prädiktiv für OS

Aktuellen Daten vom ASCO-GI-Kongress zufolge könnte die ORR ein unabhängiger Prädiktor für das OS sein. Entsprechende Hinweise lieferte eine retrospektive Auswertung der REFLECT-Studie. Demnach lebten Patienten der Gesamtpopulation (Lenvatinib, n=115, und Sorafenib, n=44; N=159), die unter der Therapie ein partielles oder komplettes Ansprechen erreichten, 22,4 Monate. Bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, betrug das Gesamtüberleben nur 11,4 Monate (HR=0,61; 95%-KI: 0,49-0,76) (4). In der REFLECT-Studie hatten 24,1% der Patienten auf die Therapie mit Lenvatinib angesprochen, unter Sorafenib waren es 9,2% (Auswertung durch Studienärzte gemäß mRECIST). In der verblindeten, unabhängigen Beurteilung gemäß mRECIST betrug die ORR 40,6% mit Lenvatinib versus 12,4% mit Sorafenib (p<0,0001) und gemäß RECIST 1.1 18,8% versus 6,5% (p<0,0001) (2).

Post-hoc-Analyse

In einer Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie wurde das OS in Hinblick auf nachfolgende medikamentöse Therapien ausgewertet (5). Insgesamt 32,6% der Patienten im Lenvatinib-Arm und 38,7% der Patienten im Sorafenib-Arm erhielten eine medikamentöse Anschlusstherapie. In beiden Gruppen handelte es sich am häufigsten um eine Folgetherapie mit Sorafenib (Lenvatinib-Arm: 25,3%, Sorafenib-Arm: 11,8%). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Patienten ein besseres OS erreichen können, wenn Lenvatinib als erste systemische Therapie gegeben wird. Wenn die Therapie mit Lenvatinib begonnen wurde, betrug das OS 20,8 Monate; bei initialer Behandlung mit Sorafenib 17,0 Monate. Auch hier wirkte sich das Ansprechen offenbar auf das OS aus: So erreichten Patienten mit einer partiellen oder kompletten Remission unter Lenvatinib und Anschlusstherapien ein OS von 25,7 Monaten. Wenn Sorafenib die Folgetherapie war, lag das OS bei 26,2 Monaten. Patienten, die initial auf Sorafenib angesprochen hatten und weitere Therapien bekamen, lebten 22,3 Monate (5). In der Ende 2018 aktualisierten Guideline des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wird Lenvatinib als Erstlinienoption empfohlen. Desweiteren wird Sorafenib als Option für die Folgetherapie nach Lenvatinib aufgeführt (6).

Eine weitere Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie deutete darauf hin, dass das Auftreten von bekannten Nebenwirkungen unter einer Lenvatinib-Therapie, wie Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie oder Hypothyreose, mit einem längeren OS assoziiert waren (7).

Quelle: Eisai

Literatur:

(1) Fachinformation Lenvima®, Stand: Oktober 2018.
(2) Kudo M. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, Februar 2018, Vol. 391, S. 1163-1173.
(3) Galle PR et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018, 69:1 82-236.
(4) Kudo M et al. Analysis of survival and objective response (OR) in patients with hepatocellular carcinoma in a phase III study of lenvatinib (REFLECT). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 186).
(5) Alsina A et al. Subsequent anticancer medication following first-line lenvatinib: A posthoc responder analysis from the phase 3 REFLECT study in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 371).
(6) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Hepatobiliary Cancers. Version 1. 2019 – December 17, 2018.
(7) Sung MW et al. Association between overall survival and adverse events with lenvatinib treatment in patients with hepatocellular carcinoma (REFLECT). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 317).


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