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Medizin

29. September 2019 Immunonkologie beim metastasierten NSCLC: Pembrolizumab als Mono- und Kombinationstherapie bedeutsam

Die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) hat sich in den letzten Jahren enorm weiterentwickelt, besonders in der metastasierten Situation. Neben der molekular basierten zielgerichteten Therapie hat vor allem die Immunonkologie mit der Zulassung der Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab (KEYTRUDA®) die Behandlung des NSCLC revolutioniert. Bei einem Satellitensymposium von MSD im Rahmen des ESMO-Kongresses 2019 in Barcelona waren sich die Experten einig, dass die neuen Therapieoptionen die Überlebenserwartungen bei dieser Tumorentität völlig neu definiert haben – ganz gleich, ob Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt werden.
Als Monotherapie ist Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1-exprimierenden Tumoren mit einem Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50% zugelassen, basierend auf den Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-024, die bei PD-L1-Hochexprimierern unter Pembrolizumab mono einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie gezeigt hatte (medianes Gesamtüberleben (OS): 30 vs. 14,4 Monate (HR=0,63; p=0,002). Aus Sicht von Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, hat die Monotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression nach wie vor einen hohen Stellenwert im klinischen Alltag. Sie ermögliche den Betroffenen in einem palliativen Setting eine gute Krankheitskontrolle und Erhalt ihres Gesundheitszustandes, bei vergleichsweise guter Verträglichkeit. Deshalb, so Reck, sei er nach wie vor ein „Fan“ der Pembrolizumab-Monotherapie. „Die Patienten können länger und besser leben ohne die unvermeidliche Toxizität einer Chemotherapie“, so Reck. In jüngster Zeit gebe es zudem Hinweise darauf, dass Patienten, die in der Erstlinie Pembrolizumab erhalten hatten, von einer späteren Reexposition erneut profitieren.

Als Herausforderung im Hinblick auf eine Monotherapie sieht Reck den Mangel an validierten Biomarkern, mit deren Hilfe Patienten, die am besten von einer Pembrolizumab-Monotherapie profitieren, stratifiziert werden können. Neben der PD-L1-Expression gewinne auch die Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) an Bedeutung, doch weitere Marker seien erwünscht. Die Grenzen der Monotherapie sieht Reck erreicht bei Patienten mit hoher Tumorlast, einer großen Anzahl an Metastasen und einer schnellen Tumorprogression – selbst wenn es sich um Tumore mit PD-L1 TPS ≥ 50% handelt.

Dr. Marina Chiara Garassino, Mailand, Italien, ist – noch ausgeprägter als Reck – der Auffassung, dass „eine Monotherapie für viele unserer Patienten nicht genug ist." Garassino erinnerte daran, dass im Erstliniensetting 30-50% der Patienten nicht von einer Monotherapie mit einen Checkpoint-Inhibitor profitieren. Das zeige sich darin, dass es in den entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven in den ersten Monaten zu einer Überkreuzung der Immuntherapie- und Chemotherapie-Kurven komme, was für einen Benefit zugunsten der Chemotherapie in den ersten Behandlungsmonaten spreche. Selbst bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) gebe es einen Anteil von 45% Non-Respondern. Letztlich sei die Monotherapie in der Erstlinie lediglich in der Lage, bei 20-30% der Patienten zu einem langanhaltenden Ansprechen zu führen. Deshalb, so Grassino, würden Kombinationen gesucht, um den Therapieerfolg für die Patienten zu verbessern. Besonders bewährt hätten sich dabei Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren mit Zytostatika, da die Chemotherapie synergistisch zur Immuntherapie wirke.

Wie effektiv die Kombination von Pembrolizumab mit einer Platin-basierten Chemotherapie in der Erstlinie wirkt, zeigen laut Garassino die Daten der zulassungsrelevanten Studien der Phase-III-Studien KEYNOTE-189 und -407 zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC (Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie) und metastasierenden plattenepithelialen NSCLC (Kombination mit Carboplatin und (nab)Paclitaxel), die dann später auch zur Zulassung in den beiden Indikationen geführt hatten. In beiden Zulassungsstudien sei der Therapieerfolg nicht abhängig von der PD-L1-Expression gewesen.

Auch aus Sicht von Prof. Dr. Nathan A. Pennell, Cleveland, USA, stellt die Chemoimmuntherapie den Behandlungsstandard für alle Patienten mit metastasierenden nicht-plattenepithelialen oder plattenepithelialen NSCLC mit PD-L1-Expressionsleveln < 50% dar, wobei bewusst auch Patienten mit einem PD-L1-Level < 1% oder nicht nachweisbarer PD-L1-Expression eingeschlossen seien. Grassino sieht das genauso, merkte aber an, dass hinsichtlich der Kombinationsbehandlung noch viele Fragen offen seien, nämlich welches Zytostatikum der beste Kombinationspartner für einen Checkpoint-Inhibitor darstelle, welches Zytostatika-Dosis optimal sei und wie lange die Chemotherapie fortgesetzt werden sollte. Sie resümierte: „Vieles ist noch offen. Wir stehen bei der Immunonkologie erst am Anfang“.
 

CS

Quelle: Satellitensymposium „Redefining Survival Expectations in Lung Cancer” im Rahmen des ESMO-Kongresses 2019, 28. September 2019 in Barcelona, unterstützt von MSD Sharp & Dohme GmbH


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