Sonntag, 21. Juli 2019
Navigation öffnen

Medizin

16. Januar 2019 INTELLANCE-2-Studie: Wirksamkeit des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Depatuxizumab-Mafodotin in Kombination mit Temozolomid beim rezidivierten Glioblastom

Für Patienten mit Glioblastom besteht ein großer Bedarf an neuen Behandlungsoptionen. Für die Erkrankung gibt es derzeit keine kurativen Behandlungsansätze. Nach der Erstlinientherapie, also der operativen Entfernung des Tumors gefolgt von kombinierter Radio-/Chemotherapie, kommt es fast immer zu Rezidiven (1); zudem brachten zahlreiche neue Therapieansätze der letzten Jahre bisher nicht die erhofften Fortschritte (2). Nun zeigte das derzeit in Studien untersuchte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Depatuxizumab-Mafodotin in Kombination mit Temozolomid (TMZ) Wirksamkeitssignale in einer Studie zur Behandlung des rezidivierten Glioblastoms (3). Die vorläufigen Ergebnisse der Studie INTELLANCE-2 wurden von Prof. Dr. Andrew B. Lassman, Columbia Universität New York, während des Symposiums „Current perspectives on treatment-related challenges in glioblastoma“ im Rahmen des 13. Kongresses der EANO präsentiert.
Anzeige:
Ein Angriffspunkt für verschiedene Therapieansätze ist der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Der EGFR wird durch (extrazelluläre) Liganden aktiviert, stimuliert das Zellwachstum und verhindert die Apoptose (4). Bei vielen Tumorarten ist der EGFR in abnorm großer Zahl auf der Zelloberfläche zu finden – so auch beim Glioblastom. „EGFR-Abnormalitäten sind sehr häufig bei Glioblastomen“, so Lassman. Die meisten Glioblastome weisen eine EGFR-Überexpression auf Proteinebene auf, bei ca. 50% aufgrund einer EGFR-Gen-Amplifikation (1,5). In rund der Hälfte dieser Tumoren – also bei etwa 25% aller Glioblastome – ist zudem die Mutation EGFRvIII zu finden (1). Bei dieser Variante ist der Rezeptor unabhängig von einer Liganden-Bindung aktiv (1).
 
Bisher keine überzeugenden Erfolge bei zielgerichteten Therapien

Es existieren verschiedene Ansätze, EGFR als Therapieziel zu nutzen. Als „im Allgemeinen enttäuschend“ hätten sich die EGFR-Signalweg-Inhibitoren (EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren) in Studien erwiesen, so Lassman. Diese zielgerichteten Substanzen wurden als Monotherapie bei Glioblastom-Patienten mit einem Rezidiv in mehreren Phase-II-Studien untersucht. Die Ansprechraten waren mit Werten zwischen 0 und 13% gering (6,7). Auch inhibitorische Anti-EGFR-Antikörper in Monotherapie überzeugten bei dieser Patientengruppe nicht (8), ebenso wie ein Vakzin gegen EGFRvIII: Es verlängere nicht das Überleben bei neu diagnostizierten Glioblastom-Patienten mit dieser Mutation, berichtete der Onkologe (9).
 
Aus der Immunonkologie werden derzeit u.a. auch CAR-T-Zell-Therapien in einer Phase-I/II-Studie bei rezidivierenden Glioblastomen untersucht (10) – „ein logischer Ansatz“, so Lassman: Für diese Therapie werden T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers mit chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) ausgestattet, die EGFRvIII erkennen und daran binden. Die veränderten T-Zellen werden dem Patienten reinfundiert. Nach Aktivierung durch Tumorzellen sollen die CAR-T-Zellen die Tumorzellen zerstören (11). Vorläufige Sicherheitsdaten sind bereits publiziert (12).
 
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat nutzt EGFR, um Tumorzellen zu identifizieren

Der EGFR kann auch eine Zielstruktur für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody Drug Conjugate, ADC) sein. Ein solches ADC ist Depatuxizumab-Mafodotin (Depatux-M, ABT-414), das derzeit in Studien bei Glioblastom-Patienten untersucht wird (13,14). Es besteht aus dem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper Depatuxizumab und einem Toxin, dem Tubulin-Inhibitor Monomethyl-Auristatin F (15). Depatux-M sei kein Signalweg-Inhibitor, betonte Lassman, sondern er verglich das Konjugat mit einer Lenkrakete: Der Antikörper führt das Toxin zum Ziel, den Tumorzellen mit übermäßiger EGFR-Expression. Hier weisen die EGF-Rezeptormoleküle eine besondere Konformation auf, an die das ADC spezifisch bindet. Anschließend wird das Konjugat internalisiert und gibt dann in der Zelle das Toxin frei, das die Zelle abtötet (15).
 
Depatux-M befindet sich momentan in der klinischen Entwicklung. An der randomisierten Phase-II-Studie INTELLANCE-2-Studie nahmen bisher 260 erwachsene Patienten mit Glioblastom-Rezidiv teil, bei denen EGFR-Amplifikationen nachgewiesen wurden. Sie erhielten entweder die Kombinationstherapie Depatux-M + TMZ (Arm 1, n=88), Depatux-M-Monotherapie (Arm 2: n=86) oder Lomustin bzw. TMZ (Arm 3: Kontrolle, n=86). Lomustin erhielten Patienten, bei denen es innerhalb von weniger als 16 Wochen nach dem letzten TMZ-Zyklus der Erstlinientherapie zum Rezidiv kam, TMZ diejenigen, die frühestens 16 Wochen nach dem letzten TMZ-Zyklus ein Rezidiv aufwiesen. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) durchgeführt (16).
 
In der Analyse des primären Endpunktes nach einem medianen Follow-up von 15 Monaten erwies sich die Monotherapie mit Depatux-M als nicht signifikant wirksamer als die Vergleichstherapie: Für das Gesamtüberleben (OS; primärer Endpunkt) unter der Kombinationstherapie Depatux-M + TMZ (Arm 1) gegenüber der Kontrolle mit Lomustin bzw. TMZ (Arm 3) war ein nicht signifikanter Trend für ein verbesserter Überleben auszumachen (p=0,06) (16). Eine anschließende explorative Analyse nach einem längeren medianen Follow-up von 18 Monaten ergab eine Hazard Ratio von 0,68 und somit einen Unterschied beim OS unter der Kombinationstherapie gegenüber der Kontrolle (p=0,024) (3). In der Studie stieg damit das OS nach 24 Monaten unter der Kombinationstherapie Depatux-M + TMZ auf 20,2% im Vergleich zu 2,4% unter Lomustin bzw. TMZ Monotherapie.
 
„Die Wirksamkeitssignale aus der INTELLANCE-2-Studie stimmen uns zuversichtlich, dass Depatux-M in einem früheren Stadium der Erkrankung einen größeren Nutzen bieten kann”, sagt Dr. Henning Kleine, Medizinischer Direktor bei AbbVie Deutschland. Dies wird momentan in der Studie INTELLANCE-1, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit EGFR-Amplifikation untersucht (13). Die Patienten erhalten entweder Radiotherapie, TMZ und Depatux-M oder Radiotherapie, TMZ und Placebo. Primärer Endpunkt ist das OS. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der RTOG-Foundation (Radiation Therapy Oncology Group) durchgeführt (13).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Batash R et al. Glioblastoma Multiforme, Diagnosis and Treatment; Recent Literature Review. Curr Med Chem 2017;24(27):3002-3009.
(2) Weller M et al. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas. The Lancet Oncology 2017;18(6):e315-e329.
(3) van den Bent MJ et al. Updated results of the INTELLANCE 2/EORTC trial 1410 randomized phase II study on Depatux –M alone, Depatux-M in combination with temozolomide (TMZ) and either TMZ or lomustine (LOM) in recurrent EGFR amplified glioblastoma (NCT02343406). JCO 2018;36(15_suppl):2023.
(4) Keller S et al. EGFR and EGFRvIII Promote Angiogenesis and Cell Invasion in Glioblastoma. Combination Therapies for an Effective Treatment. Int J Mol Sci 2017;18(6).
(5) Lassman AB et al. Safety and efficacy of depatuxizumab mafodotin + temozolomide in patients with EGFR-amplified, recurrent glioblastoma. Results from an international phase I multicenter trial. Neuro-oncology 2018.
(6) Rich JN et al. Phase II trial of gefitinib in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2004;22(1):133-142.
(7) Kreisl TN et al. A phase I/II trial of vandetanib for patients with recurrent malignant glioma. Neuro-oncology 2012;14(12):1519-1526.
(8) Neyns B et al. Stratified phase II trial of cetuximab in patients with recurrent high-grade glioma. Ann Oncol 2009;20(9):1596-1603.
(9) Weller M et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV). A randomised, double-blind, international phase 3 trial. The Lancet Oncology 2017;18(10):1373-1385.
(10) NCT01454596:. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01454596
(11) Morgan RA et al. Recognition of glioma stem cells by genetically modified T cells targeting EGFRvIII and development of adoptive cell therapy for glioma. Hum Gene Ther 2012;23(10):1043-1053.
(12) O'Rourke DM et al. A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma. Sci Transl Med 2017;9(399).
(13) Intellance 1:. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02573324
(14) Intellance 2:. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02343406
(15) Phillips AC et al. Characterization of ABBV-221, a Tumor-Selective EGFR-Targeting Antibody Drug Conjugate. Mol Cancer Ther 2018;17(4):795-805.
(16) van den Bent MJ et al. Depatux-m (ABT-414) alone or Depatux-M plus temozolomide versus lomustine or temozolomide for recurrent glioblastoma: a randomized phase II study of the EORTC Brain Tumor Group. Presented at: Society for Neuro-Oncology – 22nd Annual Meeting; November 16-19, 2017; San Francisco, California. Oral presentation LTBK-04.


Das könnte Sie auch interessieren

11. Krebsaktionstag: Austausch zu Alltagsfragen

11. Krebsaktionstag: Austausch zu Alltagsfragen
Universitätsklinikum Ulm

Senkt Sport das Rückfallrisiko bei Krebs? Welcher Badeanzug steht mir nach der Brustamputation? Wie ernähre ich mich so, dass ich fit bleibe? Um diese und weitere Fragen dreht sich der 11. Krebsaktionstag der Medizinisch-Onkologischen Tagesklinik (MOT) der Klinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Ulm. Krebspatient*innen, Angehörige und Interessierte sind am Freitag, den 14.09.2018 herzlich eingeladen, sich von 10.00 bis 16.30 Uhr bei kostenfreien Vorträgen...

Schmerzmittel Methadon ist kein Krebsheilmittel - keine falschen Hoffnungen wecken

Schmerzmittel Methadon ist kein Krebsheilmittel - keine falschen Hoffnungen wecken
@ efmukel / Fotolia.com

Das Opioid Methadon sollte nicht zur Tumortherapie eingesetzt werden. Die derzeit vorliegenden Daten aus Labor- und Tierversuchen sowie einer Studie mit 27 Krebspatienten reichen nicht aus, um eine Behandlung zu rechtfertigen. Einige Medienberichte wecken dennoch bei an Leukämie oder Hirntumor erkrankten Patienten die falsche Hoffnung auf Heilung. Methadon ist zur Behandlung starker Schmerzen zugelassen und ein etabliertes Medikament in der Schmerztherapie bei Krebserkrankten. Darauf...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"INTELLANCE-2-Studie: Wirksamkeit des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Depatuxizumab-Mafodotin in Kombination mit Temozolomid beim rezidivierten Glioblastom"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ASCO 2019
  • Metastasiertes klarzelliges RCC: Frontline-Therapie mit Pembrolizumab + Axitinib verbessert Überleben gegenüber Sunitinib auch bei intermediärem/ungünstigem Risikoprofil und Tumoren mit sarkomatoiden Anteilen
  • Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab nach einer Erstlinienchemotherapie verzögert Progress beim metastasierten Urothelkarzinom
  • Fortgeschrittenes Magenkarzinom und AEG: Pembrolizumab ist Standard-Chemotherapie nicht unterlegen bei besserer Verträglichkeit
  • Ermutigende Ergebnisse mit Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HCC
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-001 Studie bestätigen langanhaltenden Überlebensvorteil durch Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC
  • Pembrolizumab + Chemotherapie firstline bei metastasiertem nicht-plattenepithelialen NSCLC: Medianes OS, PFS und PFS2 nahezu verdoppelt
  • Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib wird in Phase-III-Studie getestet
  • Metastasiertes Melanom: Immunbedingte Nebenwirkungen unter Pembrolizumab assoziiert mit längerem rezidivfreien Überleben
  • Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie oder Pembrolizumab als Monotherapie erfolgreich in der Erstlinie bei rezidivierenden/metastasierenden Kopf-Hals-Tumoren