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Medizin

10. Juli 2019 Hormonsensitives metastasiertes Prostatakarzinom: Daten der TITAN-Studie mit Apalutamid

Der neue Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid wurde in der Phase-III-Studie SPARTAN in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom verabreicht. Die Therapie erhöhte im Vergleich zu Placebo/ADT sowohl das radiographische progressionsfreie Überleben (rPSF) als auch die Gesamtüberlebenszeit der Patienten signifikant. Derzeit ist das Medikament für die Therapie von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom zugelassen, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. In der auf dem ASCO 2019 präsentierten TITAN-Studie zeigte sich Apalutamid auch bei neu diagnostizierten Patienten mit hormonsensitivem metastasierten Prostatakarzinom (mHSPC) als wirksam.
Apalutamid (Erleada®) bindet selektiv an den Androgenrezeptor und blockiert die Translokation des Rezeptors in den Zellkern, verhindert folglich dessen Bindung an die DNA und damit die Transkription von Genen, die durch Androgene aktiviert werden. Das Medikament reduziert auf diese Weise die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose. Ein Hauptmetabolit des Apalutamids, das N-Desmethylapalutamid, zeigt in vitro noch ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.

In der Phase-III-Zulassungsstudie SPARTAN wurden 1.207 Männer mit hohem Risiko für eine Metastastasierung (PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate, Befall der pelvinen Lymphkoten) mit 240 mg einmal täglich oral Apalutamid bzw. Placebo jeweils in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) behandelt.

In der neuen, auf dem ASCO 2019 präsentierten Zulassungsstudie TITAN („Targeted Investigational Treatment of Novel Anti-Androgen“) waren auch neu diagnostizierte Patienten mit hormonsensitivem metastasierten Prostatakarzinom (mHSPC), auch Patienten, deren Progressionsrisiko als gering eingeschätzt oder deren Erkrankung bereits früher diagnostiziert wurde, konnten teilnehmen.

Insgesamt wurden in die multinationale randomisierte Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie 1.052 Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom aufgenommen. Primäre Endpunkte waren die Verlängerung des OS versus Placebo, die OS und das rPSF. Sekundäre Endpunkte waren die Verbesserung unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT und die Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Therapie.

In der TITAN-Studie, die von Prof. Dr. med. Axel Merseburger, Schleswig-Holstein, vorgestellt wurde, hat sich gezeigt, dass Apalutamid in Kombination mit einer ADT im Vergleich zu Placebo + ADT das mediane OS von Patienten mit mHSPC signifikant verlängert hat: Das Risiko zu versterben war 33% geringer als unter Placebo/ADT.

Auch beim Endpunkt rPFS ergab sich ein signifikanter Vorteil von Apalutamid vs. Placebo: Das Risiko, einer radiographischen Progression oder zu versterben, war um 52% reduziert (HR 0,48; 95% CI 0,39–0,60; p<0,0001). Die Zweijahres-Überlebensrate betrug unter Verum 82%, unter Placebo-Arm 74% (1).

Beim sekundären Endpunkt, der Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie, konnte gegenüber Placebo vorläufig eine 61%ige Risikoreduktion dokumentiert werden. Der Median wurde in beiden Armen noch nicht erreicht; (HR 0,39; 95%-KI: 0,27-0,56; p<0,0001). Der Wiederanstieg des Prostataspezifischen Antigens (PSA) trat unter Apalutamid später ein. Die Zeit bis zur PSA-Progression: nicht erreicht vs. 12,9 Monate unter Placebo; (HR 0,26; 95%-KI 0,21-0,32; p<0,0001).

Die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod unter der ersten Folgetherapie (PFS2; Median war in beiden Armen noch nicht erreicht (1).

Hautausschläge waren Nebenwirkungen, die unter Apalutamid/ADT gehäuft auftraten (Apalutamid 27,1% Placebo 8,5%). Weiterhin traten Hypothyreose, Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie unter Apalutamid häufiger auf. Die Therapie-Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen im Apalutamid/ADT-Arm bei 8,0%, und 5,3% im Placebo/ADT-Arm. Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 traten in beiden Studienarmen vergleichbar häufig auf (42,2% vs. 40,8%).

Die TITAN-Studie liefert die Daten zur Begründung eines Antrags auf Zulassungserweiterung von Apalutamid für das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) sowie der European Medicines Agency (EMA). Die TITAN-Studie wurde bereits im „New England Journal of Medicine publiziert“ (1).

Quelle: Janssen Pipeline Presseworkshop: Aktuelle Daten zu Apalutamid und Erdafitinib vom ASCO Annual Meeting 2019. Vortrag: TITAN-Studie: Apalutamid in der Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms. Prof. Dr. med. Axel Merseburger Direktor der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein. 27.6.19, München

Literatur:

(1) Chi KN et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 10.1056/NEJMoa1903307.


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