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Medizin

01. Oktober 2019 Hohes und langanhaltendes Ansprechen auf Pembrolizumab-Monotherapie bei unterschiedlichen MSI-H-Tumoren

Im Rahmen des ESMO-Kongresses 2019 in Barcelona, Spanien, wurde eine aktualisierte Analyse der Phase-II-Studien KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158 vorgestellt. Darin wurde der Erfolg einer Monotherapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) bei Patienten mit unterschiedlichen fortgeschrittenen soliden Tumoren und ausgeprägter Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high, MSI-H) evaluiert. Die Analyse ergab, dass Pembrolizumab bei nahezu allen untersuchten Tumortypen zu hohen Ansprechraten und einer langanhaltenden Response bei vergleichsweise guter Verträglichkeit führte (1).
Nach aktuellem Wissensstand sprechen Tumorerkrankungen umso besser auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren an, je mehr Genmutationen die Tumorzellen gegenüber gesunden Zellen aufweisen, also je höher ihre Tumormutationslast (TMB) ist. Doch auch bei Tumoren, bei denen eine vergleichsweise geringe TMB vorliegt, kann eine Immuntherapie Beobachtungen zufolge erfolgreich sein – nämlich dann, wenn diese eine MSI-H aufweisen. Bei MSI-H-Tumoren ist das Reparatursystem für Mutationen defekt. Dies führt zur Bildung von Neoantigenen und damit zu einer erhöhten Immunogenität, die wiederum mit einem besseren Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibition einhergeht.

Eine aktuelle Analyse untersuchte diese Zusammenhänge nun anhand der Daten der beiden Phase-II-Studien KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158 bei Patienten mit unterschiedlichen MSI-H-Tumoren unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab. Wie Dr. Luis A. Diaz, New York, NY, USA, berichtete, gingen in die Analyse der KEYNOTE-164-Studie 124 vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalen Karzinom mit Mismatch-Repair-Defizienz (MRD) oder MSI-H ein, die mit einer Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden.

In die Analyse der Phase-II-Basketstudie KEYNOTE-158 gingen 223 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen soliden MSI-H-Tumoren mit Ausnahme des kolorektalen Karzinoms ein. Insgesamt blickt die Analyse auf eine zusätzliche Follow-up-Zeit von mindestens 18 Monaten zurück. Wie Diaz im Rahmen einer Proffered Paper Session in Barcelona erklärte, umfasste die Analyse 28 verschiedene MSI-H-Tumortypen, allen voran kolorektale Karzinome (35%) gefolgt von Endometriumkarzinomen (14%), Magenkarzinomen (7%) Gallengangskarzinomen (6%) sowie Pankreaskarzinomen (5%) und Dünndarmkarzinomen (5%). Die Gesamtansprechrate (ORR) über alle Tumortypen hinweg betrug 34% (95%-KI: 29-39) bei 8% kompletten und 26% partiellen Remissionen sowie 18% Krankheitsstabilisierungen. Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht und bei 54% der Patienten hielt das Ansprechen mindestens 18 Monate lang an. Das mediane Gesamtüberleben (OS) über alle Tumortypen hinweg betrug 27,8 Monate (95%-KI: 21,3-NR) mit einer 2-Jahres-OS-Rate von 52%; das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 4,0 Monaten (95% KI 2,5-4,3) mit einer 2-Jahres-PFS-Rate von 31%.

Die beste Antitumoraktivität zeigte Pembrolizumab beim Endometriumkarzinom (ORR 57%), Magenkarzinom (46%), Dünndarmkarzinom (42%) und Gallengangskarzinom (41%). Dagegen sprachen MSI-H Pankreaskarzinome mit einem medianes OS von nur 4,0 Monaten und Gliome (medianes OS 5,8 Monate) kaum auf den Immuncheckpoint-Inhibitor an. Schwere therapieassoziierte Nebenwirkungen traten bei 9% der Patienten mit MSI-H-kolorektalem Karzinom und bei 8% der anderen MSI-H-Tumoren auf. Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab-Monotherapie war über aller Tumortypen hinweg konsistent mit dem, das aus anderen Studien mit dieser Immuntherapie bekannt ist.

Laut Diaz zeigte Pembrolizumab insgesamt eine „robuste Antitumor-Aktivität“ mit einem langanhaltenden Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenen MSI-H-Tumoren unabhängig vom Tumortyp. Lediglich bei Pankreaskarzinomen und Gliomen war das Outcome unbefriedigend. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, warum sich verschiedene Tumortypen hinsichtlich des klinischen Benefits einer Immuntherapie unterscheiden und was diesen Unterschieden zugrunde liegen kann.
 

CS

Quelle: ESMO 2019

Literatur:

(1) Diaz L et al. Pembrolizumab in Microsatellite Instability High Cancers: Updated Analysis of the Phase 2 KEYNOTE-164 and KEYNOTE-158 Studies. ESMO 2019, Abstract #1174O


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