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Medizin

24. Mai 2018 Hämophilie A: Überlegenheit von Emicizumab auch gegenüber Faktor-VIII-Präparaten

Neueste Ergebnisse aus dem umfassenden Studienprogramm zu Emicizumab (Hemlibra®▼) zeigen, dass der bispezifische monoklonale Antikörper in der Prophylaxe der Hämophilie A bei Jugendlichen und Erwachsenen ohne Inhibitoren  Faktor-VIII-Präparaten signifikant überlegen ist (1). Auch die 2- und 4-wöchentliche subkutane Injektion bewirkt eine effektive Blutungskontrolle (1,2). Umfassende Daten zu Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik aus den beiden Studien HAVEN 31 und HAVEN 42 wurden auf dem Jahreskongress der World Federation of Hemophilia 2018 in Glasgow, Schottland in Late-Breaking-Abstracts präsentiert. Für die Routine-Prophylaxe der Hämophilie A mit  Inhibitoren hat Emicizumab bereits seine hohe Wirksamkeit in allen Altersgruppen  gezeigt und wurde in dieser Indikation in den USA und der EU bereits zugelassen (3,4).
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HAVEN 3: Signifikante Überlegenheit vs. FVIII-Standard-Prophylaxe

In der multizentrischen, randomisierten Phase III-Studie HAVEN 3 erhielten Patienten (≥ 12 Jahre) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren entweder keine Prophylaxe (Arm A), eine wöchentliche Prophylaxe mit Emicizumab (Arm B) oder eine zweiwöchentliche Prophylaxe mit Emicizumab (Arm C). Emicizumab reduzierte die jährliche Rate behandelter Blutungen (annualized bleeding rate, ABR) gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant und klinisch relevant um 96% nach wöchentlicher Prophylaxe (1,5 mg/kg; p < 0,0001) und um 97% nach zweiwöchentlicher Prophylaxe (3 mg/kg; p<0,0001) (1). Bei 56% der Patienten mit wöchentlicher Prophylaxe (95%-KI: 38,1-72,1) und bei 60% der Patienten mit zweiwöchentlicher Prophylaxe (95%-Konfidenzintervall (KI): 42,1-76,1) war im gesamten Beobachtungszeitraum kein behandlungsbedürftiges Blutungsereignis aufgetreten (1). Im Studienarm ohne Prophylaxe war dies hingegen bei keinem einzigen Patienten der Fall (0,0%; 95%-KI: 0,0-18,5) (1).

Ein intraindividueller Vergleich mit Patienten, die zuvor an einer prospektiven nicht-interventionellen Studie (NIS) teilnahmen, zeigte die überlegene Wirksamkeit der einmal wöchentlichen Prophylaxe mit Emicizumab gegenüber der derzeitigen Standardtherapie: Die ABR reduzierte sich nach Umstellung von vorheriger Faktor-VIII-Prophylaxe auf die wöchentliche Emicizumab-Prophylaxe hochsignifikant um 68% (p < 0,0001) (1). „Damit ist Hemlibra®▼ das erste Medikament, das gegenüber der aktuellen Standard-Prophylaxe mit einem Faktor VIII-Konzentrat eine signifikante Reduktion der  Blutungsraten nachweisen konnte“, sagte Prof. Dr. Johnny Mahlangu, Universität Johannesburg, Südafrika.

Die Behandlung mit Hemlibra®▼ wurde von 98% (95%-KI: 86,8-97,7) der Teilnehmer der NIS im Vergleich zu den zuvor verwendeten FVIII-Präparaten bevorzugt (1).

HAVEN 4: Auch die 4-wöchentliche subkutane Gabe erzielt klinisch bedeutsame Blutungskontrolle

Die einarmige HAVEN-4-Studie untersuchte ein längeres Injektionsintervall von vier Wochen in der Prophylaxe mit Emicizumab. Nach erfolgreich beendeter Safety-run-in-Phase wurden in Glasgow die Resultate der Expansionsphase vorgestellt, in die sowohl Patienten mit Inhibitoren (n = 5) als auch Patienten ohne Inhibitoren (n = 36) aufgenommen wurden. Zu Beginn erhielten alle Patienten Emicizumab über 4 Wochen in einer Dosis von 3 mg/kg/Woche und anschließend alle 4 Wochen als Erhaltungsdosis von 6 mg/kg.  

Mit der vierwöchigen Prophylaxebehandlung lag die mediane ABR bei 0,0 (Interquartilbereich: 0,0-2,1) (2). Bei 56% der Teilnehmer (95%-KI: 39,7-71,5) war während des Beobachtungszeitraums keine Blutung aufgetreten (2). Somit konnte gezeigt werden, dass Emicizumab auch bei einer Prophylaxe mit vierwöchigem Dosierungsintervall eine klinisch höchst bedeutsame Blutungskontrolle erzielt.  

Sowohl in HAVEN 3 als auch in HAVEN 4 wurde die Prophylaxe mit Emicizumab gut vertragen. Unerwartete oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die in einem Zusammenhang mit Emicizumab standen, wurden nicht beobachtet (1,2). Wie bereits in den Studien HAVEN 13 und HAVEN 24 waren lokale Injektionsreaktionen, Kopfschmerzen und Arthralgie die häufigsten unerwünschten Wirkungen (1,2).  Bei ≥ 5% der Teilnehmer von HAVEN 3 traten nach subkutaner Anwendung von Emicizumab Reaktionen an der Einstichstelle und Infektionen der oberen Atemwege auf (1). Bei HAVEN 4 wiesen 9 Patienten Reaktionen an der Einstichstelle auf (2).

Status des Therapiedurchbruchs in den USA  

Auf Basis der HAVEN-3-Ergebnisse hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Emicizumab im Zuge der Zulassungsprüfung kürzlich den Status Therapiedurchbruch für die Routine-Prophylaxe von Hämophilie A ohne Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktor FVIII zugesprochen. Diese Einstufung erfolgte nur wenige Monate nach Zulassung von Emicizumab zur Behandlung von Hämophilie-A-Patienten aller Altersgruppen mit Inhibitoren. Auch für diese Indikation war  Emicizumab  in den USA bereits der Status des Therapiedurchbruchs zuerkannt worden, die Zulassung erfolgte nach einem beschleunigten Verfahren im November 2017. In der EU wurde Hemlibra – ebenfalls nach einem beschleunigten Verfahren – im Februar 2018 zugelassen. Auch bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) wurde die Zulassung von Emicizumab für die prophylaktische Behandlung von Hämophilie-A-Patienten ohne Inhibitoren beantragt.

Klinische Vorteile durch neues Wirkprinzip

Die positiven Studienergebnisse zur Blutungskontrolle bei Patienten mit Hämophilie mit und ohne Inhibitoren erklären sich durch die spezielle Struktur von Emicizumab: Als monoklonaler Antikörper bindet es bispezifisch an die Gerinnungsfaktoren IXa und X, aktiviert so letzteren und übernimmt damit die Funktion des Faktor VIII in der Gerinnungskaskade (5). Weder das Bindungsverhalten von Emicizumab noch die Aktivierung von FX wird durch Inhibitoren gegen FVIII beeinflusst. Eine lange Halbwertszeit des Antikörpers von 28-34 Tagen ermöglicht die langen, patientenfreundlichen Dosierungsintervalle.

Übersicht der Ergebnisse
 
*Negatives binominales Regressionsmodell
Studienname HAVEN 3 (NCT02847637)1
Studiengruppe Keine Prophylaxe

(Arm C; n = 18)
1,5 mg/kg Hemlibra
Prophylaxe (1x wöchentlich)
(Arm A; n = 36)
3 mg/kg Hemlibra
Prophylaxe (zweiwöchentlich)
(Arm B; n = 35)
Rate behandelter Blutungen (annualized bleeding rate (ABR); primärer Endpunkt)
Model-basierte ABR
(95%-Konfidenzintervall (KI))*
38,2
(22,9; 63,8)
1,5
(0,9; 2,5)
1,3
(0,8; 2,3)
% Reduktion vs. Arm C
(Relatives Risiko (RR), p-Wert)
N/A 96% Reduktion
(0,04, p < 0,0001)
97% Reduktion
(0,03, p < 0,0001)
Mediane ABR
(Interquartilbereich, Interquartile range (IQR))
40,4
(25,3-56,7)
0,0
(0,0-2,5)
0,0
(0,0-1,9)
% Patienten mit 0 Blutungen
(95%-KI)
0,0
(0,0; 18,5)
55,6
(38,1; 72,1)
60
(42,1; 76,1)
Behandelte Blutungen im intraindividuellen Vergleich
(Arm D: Patienten, die an der nicht-interventionellen Studie (NIS) teilnahmen; n=48; sekundärer Endpunkt)
Studiengruppe Vorherige Faktor VIII Prophylaxe
(NIS-Arm C; n = 48)
1,5 mg/kg Hemlibra Prophylaxe
(1x wöchentlich) (Arm D; n = 48)
Model-basierte ABR*
(95%-KI)
4,8
(3,2; 7,1)
1,5
(1,0; 2,3)
 
% Reduktion vs. NIS Faktor VIII
RR, p-Wert)
68% Reduktion
(0,32, p < 0,0001)
   
Mediane ABR
(IQR)
1,8
(0,0-7,6)
0,0
(0,0-2,1)
 
% Patienten mit 0 Blutungen
(95%-KI)
39,6
(25,8; 54,7)
54,2
(39,2; 68,6)
 
Studienname HAVEN 4 (NCT03020160)2
Studiengruppe Hemlibra Prophylaxe
(n = 48 total; n = 41 einbezogen in Wirksamkeitsanalyse)
Rate behandelter Blutungen (ABR)
Model-basierte ABR

(95%-KI)
2,4
(1,4; 4,3)
Mediane ABR, berechnet
(IQR)
0,0
(0,0-2,1)
% Patienten mit 0 Blutungen
(95%-KI)
56,1
(39,7; 71,5)

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).

Quelle: Roche

Literatur:

(1) Mahlangu J et al. Feration of Hemophilia World Congress 2018, Abstract #854
(2) Pipe S et al. World Federation of Hemophilia World Congress 2018; Abstract #861
(3) Oldenburg J et al. N Engl J Med. 2017; 377: 809-818
(4) Young G, Oral Communication Session, OC 24.1, Hemorrhagic Disorders: Pediatric Aspects, 10.07.2017, ISTH 2017
(5) Sampei Z et al. PLoS One 2013; 8: e57479


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