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Medizin

30. Juli 2020 HR+, HER2- metastasiertes Mammakarzinom: Längeres Überleben unter Abemaciclib

Fortbildung kann auch in Zeiten von COVID-19 spannend sein. Das zeigten die Jahreskongresse der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Association for Cancer Research (AACR), die im Mai und Juni 2020 als „virtual experience“ stattfanden. Ein viel beachtetes Thema war die Behandlung des fortgeschrittenen HR+, HER2- Mammakarzinoms mit CDK4 & 6 Inhibitoren wie Abemaciclib (Verzenios®) (1). Dabei wurde deutlich: Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und ungünstiger Prognose haben bei einer kombinierten endokrinen Behandlung mit Abemaciclib ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil (2, 3).
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Der CDK4 & 6 Inhibitor Abemaciclib ist zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert; wobei er in Kombination mit Fulvestrant oder einem Aromatasehemmer als initiale endokrine Therapie (ET) oder nach vorangegangener ET eingesetzt werden kann (1). Basis der Zulassung von Abemaciclib in der Erst- und Zweitlinie waren die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 (4-6).

Signifikanter Überlebensvorteil bei viszeraler Metastasierung und endokriner Resistenz

Eine Arbeitsgruppe unter Leitung von Prof. Dr. Patrick Neven, Leuven, stellte auf dem virtuellen ASCO eine neue Subgruppenanalyse der MONARCH-2-Studie vor. Die Daten zeigen, dass auch Frauen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs von Abemaciclib plus Fulvestrant stark profitieren können, wenn sie klinische Charakteristika für eine ungünstige Prognose aufweisen (2). Die MONARCH-2-Studie umfasste 669 Frauen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Mammakarzinom, deren Tumor unter oder kurz nach (neo-) adjuvan-ter endokriner oder nach endokriner Erstlinientherapie progredient geworden war (4). Mit der Kombination von Abemaciclib und Fulvestrant zeigte sich in der Gesamtpopulation eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) (4, 7). 265 Patientinnen (59,4%) hatten in der ersten Therapielinie beide Präparate erhalten. Mehr als die Hälfte davon (55%) hatte eine viszerale Metastasierung, bei gut einem Viertel (26,8%) bestand eine primäre endokrine Resistenz (definiert als Progress in den ersten 2 Jahren der adjuvanten ET oder in den ersten 6 Monaten der ET in einer fortgeschrittenen Situation) (2). Diese Subgruppen mit ungünstiger Prognose profitierten deutlich von einer zusätzlichen Gabe von Abemaciclib zu Fulvestrant: Die relative Risikoreduktion beim Endpunkt Gesamtüberleben bei viszeraler Metastasierung betrug 18% (HR=0,819; 95%-KI: 0,573-1,169), bei primärer endokriner Resistenz sogar 42% (HR=0,583; 95%-KI 0,351-0,970). Die Autoren des Posters schlussfolgerten, dass der OS- und PFS-Benefit bei einer Zugabe von Abemaciclib in der Erstlinientherapie bei Frauen mit primärer endokriner Resistenz und viszeralen Metastasen besonders ausgeprägt ist. Diese Ergebnisse bestätigten sich für die Zweitlinie: hier betrug die relative Risikoreduktion beim Endpunkt Gesamtüberleben bei viszeraler Metastasierung sogar 49% (HR=0,326-0,811) (2).

Wirksam auch bei PIK3CA-Mutation

Auch in der Subgruppe der Patientinnen mit PIK3CA-Mutation hat sich die Behandlung mit Abemaciclib plus Fulvestrant als vorteilhaft erwiesen. Eine PIK3CA-Mutation gilt ebenfalls als Indikator für eine ungünstige Prognose und ist häufig mit einer Resistenz gegenüber der endokrinen Therapie assoziiert (8). Bei einem Teil der Patientinnen der MONARCH-2-Studie erfolgte vor Therapiebeginn anhand von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ein Test auf diese Mutation. Von den ausgewerteten 238 Patientinnen hatten 96 (40,3%) eine PIK3CA-Mutation (9). Die Zugabe von Abemaciclib verbesserte das PFS sowohl bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation als auch bei Patientinnen ohne diese Mutation (wild-type), wobei sich sogar ein numerischer Vorteil beim Vorliegen der Mutation zeigte (10). Dieser Vorteil setzte sich für beide Gruppen (mutiert und wild-type) in einen Vorteil bei der Überlebenszeit um, wie die auf dem virtuellen AACR vorgestellten OS-Daten zeigen (Abemaciclib vs. Placebo bei PIK3CA-Mutation HR=0,57; 95%-KI: 0,34-0;96; ohne PIK3CA-Mutation HR=0,56; 95%-KI: 0,34-0,91), wobei das OS bei Patientinnen ohne Mutation in beiden Studienarmen länger war (3). Weiterhin konnte unter der Therapie mit Abemaciclib ein Vorteil in Hinblick auf die Zeit bis zur Chemotherapie (TTC), das chemotherapiefreie Überleben (CFS) und den Zeitraum ab Randomisierung bis zum zweitem Progress unter der Folgetherapie (PFS2) sowohl bei Patientinnen mit als auch ohne PIK3CA-Mutation erreicht werden. In der Gruppe ohne Mutation war dieser Vorteil signifikant.

Wirksamkeit bei prognostisch ungünstigen Faktoren

Die neuen Daten vom ASCO und AACR festigen den Stellenwert von Abemaciclib bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose. Sie untermauern die Daten einer explorativen Subgruppenanalyse der MONARCH-2-Studie, in der gezeigt wurde, dass der OS-Vorteil unter Abemaciclib konsistent über alle untersuchten Subgruppen hinweg vorhanden ist, und dass Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren, inklusive aggressiven, hochgradigen Tumoren, negativem Progesteronrezeptorstatus, Leber- und ausschließlich nicht-ossären Metastasen in den respektiven Subgruppen ebenfalls von der Therapie mit Abemaciclib profitieren können (10). In einer früheren Untersuchung mit gepoolten Daten aus den MONARCH-2 und -3 Studien wurden Lebermetastasen, keine „bone-only“ Erkrankung, reduzierter Allgemeinzustand, PgR-, hohes Tumorgrading und kurzes therapiefreies Intervall (TFI < 36 Monate) als prognostisch ungünstige klinische Charakteristika, die mit kürzerem PFS assoziiert sind, nachgewiesen (11).

Fazit für die Praxis

Die beim ASCO und AACR vorgestellten Ergebnisse der Subgruppenanalysen sollten bei der Wahl der Therapieoption von Patientinnen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit prognostisch ungünstigen Charakteristika berücksichtigt werden. Abemaciclib hat sich bei einem breiten Spektrum von Patientinnen mit ungünstiger Prognose als wirksam erwiesen.

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Fachinformation Verzenios®, www.lilly-pharma.de/de/pdf/fachinformation/fachin-formation_verzenios.pdf (aktueller Stand).
(2) Neven P et al. MONARCH 2: Subgroup analysis of patients receiving abemaciclib + fulvestrant as first- and second-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. J Clin Oncol 2020; 38(suppl), abstr.1061
(3) Tolaney SM et al. Clinical outcomes of patients with PIK3CAmutations in circulat-ing tumor DNA: update from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus fulves-trant. AACR Virtual Annual Meeting II: June 22-24, 2020
(4) Sledge G et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2875–84
(5) Goetz M et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3638–46
(6) Goetz MP et al. MONARCH 3: Abemaciclib as Initial Therapy for Patients with HR+, HER2- Advanced Breast Cancer – Results from the Preplanned Final PFS Analysis. Cancer Res 2018;78 (suppl 13): Abstract CT040
(7) Sledge G et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019: 6: 116–24
(8) Araki K, Miyoshi Y. Mechanism of resistance to endocrine therapy in breast can-cer: the important role of PI3K/Akt/mTOR in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. Breast Cancer 2018; 25: 392–401
(9) Tolaney SM et al. Clinical significance of PIK3CA and ESR1 mutations in ctDNAand FFPE samples from the MONARCH 2 study of abemaciclib plus ful-vestrant [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Re-search Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019;79(13 Suppl):Abstract nr4458
(10) Neven P et al. Monarch 2: Overall Survival Results in Patients with Poor Prog-nostic Factors, SABCS 2019, San Antonio, 12.12.2019, Poster P3-08-01
(11) Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer 2018; 4: 41


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