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Medizin

31. Juli 2019 HR+, HER2- Mammakarzinom: AGO empfiehlt mit Doppelplus Einsatz von CDK4 & 6 Inhibitoren

Die Einführung der CDK4 & 6 Inhibitoren hat die Therapie des fortgeschrittenen/metastasierten HR+, HER2- Mammakarzinoms stark verändert. CDK4 & 6 Inhibitoren wie Abemaciclib (Verzenios®) haben die Prognose für das Fortschreiten der Erkrankung erheblich verbessert, führen sie doch in der Erst- und Zweitlinientherapie zu einer Reduktion des Progressionsrisikos um 40-50%. Auf Basis der positiven Daten spricht sich die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren aktuellen Empfehlungen beim metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs mit einem Doppelplus (++) für den Einsatz von CDK4 & 6 Inhibitoren aus (1).
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Hohe Rate an Sterbefällen

Mit mehr als 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr steht das Mammakarzinom in Deutschland weiter an der Spitze der Tumorerkrankungen bei der Frau (2). „Trotz moderner Therapien ist die Zahl der brustkrebsbedingten Sterbefälle mit über 17.000 hoch“, konstatierte Prof. Dr. Sherko Kümmel, Essen. Zwar treten Mammakarzinome überwiegend in höherem Alter jenseits des 64. Lebensjahres auf. Kümmel wies jedoch darauf hin, dass 18% der Betroffenen bei der Diagnose unter 50 Jahre alt sind (2). Häufigster Subtyp in der metastasierten Situation ist mit 75% der HR+ Brustkrebs; davon sind 55% HR+, HER2- Mammakarzinome (3).

Stoppt Proliferation

Beim HR+ Mammakarzinom ist die endokrine Therapie seit langen Jahren die Methode der Wahl, wobei mit Antiöstrogenen, Aromatase-Inhibitoren (AI), ovarieller Ablation und LHRH-Analoga mehrere Optionen vorhanden sind. Allerdings ist bei bis zu 50% aller Frauen mit metastasiertem HR+ Brustkrebs von einer De-novo-Resistenz auf die endokrine Erstlinientherapie auszugehen; bei initial hormonsensitiven Patientinnen ist eine sekundäre Resistenzentwicklung im Therapieverlauf praktisch unvermeidlich (4). Ein wichtiger Resistenzmechanismus ist die durch mitogene Signalwege wie den Östrogen-Signalweg stimulierte Cyclin-D1-Produktion mit vermehrter Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4 & 6), die zu einer Störung der Zellzyklusregulation mit unkontrollierter Proliferation führt (5). Hier setzen CDK4 & 6 Inhibitoren wie Abemaciclib an, die den Zellzyklus in der G1-Phase anhalten und die Proliferation stoppen (5). Kümmel wertete das neue Therapieprinzip, das sich in Phase-III-Studien beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs bewährte, als „practice changing“.

Verlängerung des PFS

Abemaciclib wurde im Herbst 2018 als dritter CDK4 & 6 Inhibitor in Kombination mit einem AI oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder nach vorangegangener endokriner Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs zugelassen (6). Die Zulassung basiert auf den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3, in denen die Addition des CDK4 & 6 Inhibitors zur endokrinen Therapie in einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und einer relativen Reduktion des Progressionsrisikos um rund 45% im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie resultierte (7, 8).

Langanhaltendes Ansprechen

Anhand der Kasuistik einer Patientin mit raschem Progress nach Ende der adjuvanten endokrinen Therapie verdeutlichte Prof. Dr. Pia Wülfing, Hamburg, dass Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant bei primärer endokriner Resistenz eine wirksame Option ist, mit der ein lang anhaltendes Ansprechen erreicht werden kann. Ihre klinische Erfahrung wird durch eine prospektive Subgruppenanalyse von MONARCH 2 untermauert: Die Gabe von Abemaciclib zusätzlich zu Fulvestrant verbesserte das PFS sowohl bei primärer als auch bei sekundärer endokriner Resistenz gegenüber der Fulvestrant-Monotherapie signifikant (15,3 vs. 7,9 Monate; HR 0,454; p < 0,0001 bzw. 16,6 vs. 9,6 Monate; HR 0,591; p < 0,0001) (9). „Auch bei primärer Resistenz gegen eine endokrine Therapie führt die Abemaciclib-Gabe zu einem deutlichen medianen PFS-Zugewinn von gut 7 Monaten“, betonte Wülfing.

Hohe Aktivität auch bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose

Kümmel wies darauf hin, dass der Brustkrebs eine sehr heterogene Erkrankung ist, deren Spektrum von einem relativ indolenten Verlauf bis hin zu aggressiven Formen mit raschem Krankheitsprogress reicht. Als ungünstige prognostische Faktoren gelten nach seinen Worten Lebermetastasierung, negativer Progesteronrezeptor-Status (PgR-), kurzes therapiefreies Intervall (TFI) und hohes Tumorgrading. Insbesondere Lebermetastasen können die Prognose der Betroffenen, Real-World-Daten zufolge, selbst bei Einsatz von CDK4 & 6 Inhibitoren verschlechtern (10). Eine explorative Auswertung der gepoolten Daten von MONARCH 2 und 3 weist daraufhin, dass in dieser Situation mit Abemaciclib ein Ansatz zur Verfügung steht, um das therapeutische Outcome zu verbessern (11). Patientinnen mit Lebermetastasen, PgR-, kurzem TFI und hohem Grading profitierten von der Abemaciclib-Zugabe mit einer Risikoreduktion für einen Progress um relativ 50-60% und einer Steigerung der Ansprechraten um rund 30%. Damit fiel der Vorteil des CDK4 & 6 Inhibitors in diesen prognostisch ungünstigen Subgruppen sogar stärker aus als bei Frauen mit ausschließlich ossärer Metastasierung, niedrigem bis intermediärem Grading oder PgR+ (11). „Auch Studienteilnehmerinnen mit ungünstigem Risikoprofil hatten einen ausgeprägten Benefit von Abemaciclib, was für die Therapiewahl im Praxisalltag wichtig ist“, kommentierte Kümmel. Er plädierte für den möglichst frühen Einsatz eines CDK4 & 6 Inhibitors in der Sequenztherapie, um die Chemotherapie möglichst weit nach hinten zu verschieben und betroffenen Frauen einen längerfristigen Erhalt der Lebensqualität zu bieten.

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Guidelines Breast Version 2019.1D. Unter https://www.ago-online.de/filead-min/downloads/leitlinien/mamma/2019-03/DE/Alle_aktuellen_Empfehlungen_2019.pdf.
(2) Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Unter https://www.krebsda-ten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebsgeschehen/Krebsgeschehen_download.pdf?__blob=publicationFile.
(3) TMK, Tumorregister Mammakarzinom; IOMEDICO Freiburg.
(4) Higgins MJ, Baselga J. J Clin Invest 2011; 12: 3797-3803.
(5) Kim J, Diehl J. J Cell Physiol 2009; 220: 292-296.
(6) Fachinformation Verzenios®; Stand November 2018.
(7) Sledge G et al. J Clin Oncol 2017; 35: 2875-2884.
(8) Goetz M et al. J Clin Oncol 2017; 35: 3638-3646.
(9) Grischke E-M et al. ESMO 2018, Munich 19-23 Oct.; Poster und Abstr. 329P.
(10) Saverno K et al. SABCS 2018, San Antonio 4-8 Dec.; Abstr. P2-08-66.
(11) Di Leo A et al. NPJ Breast Cancer 2018; 4: 41.


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