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Medizin

01. Juli 2019 HR+/HER2- metastasiertes Mammakarzinom: CDK4/6-Inhibitoren zeigen sich Mono-Hormontherapien überlegen

Die Einführung von CDK4/6-Inhibitoren als Kombinationspartner zu einer endokrinen Therapie hat gegenüber der alleinigen Hormontherapie zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungssituation beim Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) metastasierten Mammakarzinom geführt. Die höheren Ansprechraten (1-3), eine verlängerte Hemmung des Tumorwachstumsm (3-5) sowie das Aufrechterhalten einer guten Lebensqualität (3,6,7) machen die Kombinationstherapie zur Therapie der Wahl bei dieser Indikation, wie Prof. Bahriye Aktas, Leipzig, und Prof. Achim Wöckel, Würzburg, bei einem „Meet the Expert“ im Rahmen des DGS-Kongresses in Berlin erläuterten.
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Palbociclib Standard

Schon etwa ein Jahr nachdem Palbociclib als erster CDK4/6-Inhibitor in Deutschland verfügbar wurde, hatte sich die endokrinbasierte Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitor als eine Standardtherapie beim Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) metastasierten Mammakarzinom etabliert (8). Inzwischen ist Palbociclib seit ca. 2,5 Jahren in Deutschland und seit knapp 4,5 Jahren in den USA zugelassen. Mehr als 210.000 Patientinnen erhielten Palbociclib inzwischen weltweit. Neue Sicherheitssignale gab es dabei nicht. „Es wurden bereits fast so viele Patientinnen mit Palbociclib behandelt wie Freiburg im Breisgau Einwohner hat“, schilderte Carl Janssen, Pfizer. Und der Vergleich mit der ca. 225.000-Einwohner-Stadt hat einen Grund: Die Palbociclib (Ibrance®)-Kapseln wurden in Freiburg zunächst für die klinischen Studien entwickelt und werden seit der Zulassung dort für den Weltmarkt produziert.
 
Verlängertes mPFS

Mittlerweile sind 3 CDK4/6-Inhibitoren in Deutschland zugelassen, die in großen Studien eine der endokrinen Monotherapie überlegene Wirksamkeit unter Beweis gestellt haben (9). Zu 2 Phase-III-Studien liegen bereits finale Daten zum Gesamtüberleben (OS) vor (5,10). „Die Evidenzlage ist eindeutig und wird durch diese ersten OS-Daten weiter erhärtet“, unterstrich Wöckel. „Denn entscheidend ist zum einen, dass wir das Fortschreiten der Erkrankung mit Hinzugabe eines CDK4/6-Inhibitors zu einer endokrinen Therapie deutlich länger aufhalten können, aber auch, dass die Optionen nach einer CDK4/6-Therapie unbeeinträchtigt bleiben“, führte der Klinikdirektor weiter aus. Für Palbociclib wurde beispielsweise in der PALOMA-2-Studie gezeigt, dass die Kombination mit Letrozol die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung signifikant verlängern konnte: Das mediane Progressionsfreie Überleben (mPFS) lag mit Palbociclib + Letrozol bei 27,6 Monaten gegenüber 14,5 Monaten unter Letrozol + Placebo (HR: 0,56; 95%‑KI: 0,46-0,69; p<0,0001) (1). Die Daten zu den Folgelinien in derselben Studie zeigen, dass unter der Palbociclib-Kombination beispielsweise die Indikation für eine Chemotherapie um 10 zusätzliche Monate herausgezögert werden konnte (1): So vergingen unter Palbociclib + Letrozol im Median 40,4 Monate (34,7-47,3) gegenüber 29,9 Monaten unter Letrozol + Placebo (25,6-35,1), bevor eine Chemotherapie zum Einsatz kam (1).
 
Früher Einsatz zögert Chemotherapie hinaus

„Die Ergänzung eines CDK4/6-Inhibitors zu Letrozol in der Erstlinie bedeutete hier also, dass den Patientinnen die Chemotherapie mehr als 3 Jahre lang erspart werden konnte“, resümierte Aktas. „Die meisten meiner Patientinnen sind sehr froh, wenn ich ihnen die Chance auf mehrere Jahre mit einer allgemein gut verträglichen Therapie in Aussicht stellen kann, bevor eine Therapie notwendig wird, an die viele auch keine guten Erinnerungen haben“, so Aktas weiter. Sie setzt die Kombinationstherapie bevorzugt in der Erstlinie ein und erläutert: „Um die Erkrankung so lange wie möglich zu kontrollieren und die Lebensqualität auf gutem Niveau stabil zu halten, handele ich nach dem Prinzip ,CDK4/6-Inhibitoren so früh wie möglich‘, damit die Patientinnen bestmöglich von deren Potenzial profitieren.“
 
Wirksamkeit unabhängig von Alter und Metastasierungsmuster

Beide Experten begrenzen den Einsatz der endokrinbasierten Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor nicht auf bestimmte Altersgruppen oder Muster der Metastasierung. „Auch bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen habe ich gute Erfahrungen“, sagte Wöckel. Als eine Bestätigung sieht er die kürzlich beim ASCO vorgestellten Daten von Park et al. zu einer Phase-II-Studie mit prämenopausalen Patientinnen aus dem asiatischen Raum (11): Nach einem medianen Follow-up von 17 Monaten war das mediane PFS im endokrinen Kombinationsarm mit Palbociclib dem Chemotherapie-Arm signifikant überlegen (20,1 gegenüber 14,1 Monate, p=0,00469; HR: 0,659; 95%-KI: 0,437-0,994) (11).
„Für mich bestätigt dieser erste Head-to-Head-Vergleich, dass eine Chemotherapie in der Erstlinie beim HR+, HER2- metastasierten Brustkrebs nur in Ausnahmefällen notwendig ist“, so Wöckel. Auch die S3-Leitlinie sowie die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfehlen eine endokrinbasierte Therapie als Mittel der ersten Wahl bei dieser Indikation (12,13).
 
Gute Verträglichkeit

CDK4/6-Inhibitoren zeichnen sich durch ihre Wirksamkeit, aber auch durch ein gut handhabbares Verträglichkeitsprofil aus, meinen beide Experten. „Die bei allen 3 verfügbaren Wirkstoffen häufig auftretenden Neutropenien sind meist sogar asymptomatisch“, schilderte Aktas. Durch die Möglichkeiten eines Therapiemanagements mit Dosisreduktionen und Pausen seien nebenwirkungsbedingte Abbrüche extrem selten. Hingegen seien die Rückmeldungen ihrer Patientinnen zu ihrem Leben mit der Therapie sehr positiv, so Aktas und Wöckel. Dies belegt auch eine webbasierte Umfrage unter Patientinnen mit HR+, HER2- metastasiertem Brustkrebs aus 6 Ländern (100 Patientinnen aus Deutschland): So berichteten mehr als 96% der Patientinnen, die mit Palbociclib in der Erst- oder Folgelinie behandelt wurden, dass die Kombinationstherapie ihre Erwartungen erfüllte oder übertraf, 92% beschrieben die Nebenwirkungen wie erwartet oder besser als erwartet (14). „Die gute Wirksamkeit und hohe Patientenzufriedenheit unterstreichen, dass die endokrine Kombinationstherapie plus CDK4/6-Inhibition ‚State of the Art‘ beim HR+, HER2- metastasierten Mammakarzinom ist“, so das Fazit der Experten.

Quelle: Pfizer

Literatur:

(1) Rugo HS, Finn RS, Diéras V et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat 2019; 174(3): 719-729.
(2) Turner NC, Ro J, André F et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373 (3): 209-219.
(3) Eggersmann TK, Degenhardt T, Gluz O et al. CDK4/6 Inhibitors Expand the Therapeutic Options in Breast Cancer: Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib. BioDrugs 2019; 33 (2): 125-135.
(4) Rugo HS, Finn RS, Dieras V et al. Palbociclib Plus Letrozole as First-Line Therapy in Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Efficacy and Safety Updates With Longer Follow-Up Across Patient Subgroups. 40th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABC); December 5-9, 2017, San Antonio, Texas, USA; Abstract P5-21-03.
(5) Turner NC, Slamon DJ, Ro J et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379 (20): 1926-1936.
(6) Rugo HS, Diéras V, Gelmon KA et al. Impact of Palbociclib plus letrozole on patient-reported health-related quality of life: results from the PALOMA-2 trial. Ann Oncol 2018; 29 (4): 888-894.
(7) Harbeck N, Iyer S, Turner N et al. Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol 2016; 27( 6): 1047-1054.
(8) Huober J, Fasching PA, Taran FA et al. Factors associated with first line chemotherapy use in patients with hormone receptor positive, HER2-negative metastatic breast cancer - data from the PRAEGNANT breast cancer registry. Cancer Res 2018 doi:10.1158/1538-7445.SABCSl 117-P1153-1111-1107.
(9) Banys-Paluchowski M, Krawczyk N, Paluchowski P. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors: what have we learnt across studies, therapy situations and substances. Curr Opin Obstet Gynecol 2019; 31 (1): 56-66.
(10) Im SA, Lu YS, Bardia A et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1903765 (Epub ahead of print).
(11) Park YH, Kim TY, Kim GM et al. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO);
May 31 – June 4, 2019, Chicago, Illinois, USA; DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1007.
(12) S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Online verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/. Version 4.1. Letzter Zugriff am 18. Juni 2019.
(13) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs. Online verfügbar unter: https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2019- 03/DE/Alle_aktuellen_Empfehlungen_2019.pdf Letzter Zugriff am 18. Juni 2019.
(14) Darden C, Mitra D, McSorley D et al. Treatment satisfaction in women receiving palbociclib combination therapies for advanced/metastatic breast cancer. Future Oncol 2019; 15 (2): 141-150.


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