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12. Dezember 2018

HR+/HER2- fortgeschrittenes Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation: Alpelisib verlängert PFS

Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) klinisch relevant vs. Fulvestrant-Monotherapie bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom und PIK3CA-Mutation nach Progress unter einem Aromatase-Inhibitor oder nach Erhalt einer weiteren Therapielinie (1). Die Phase-III-Studie SOLAR-1 zeigt erstmals das Potenzial der Liquid Biopsy beim Mammakarzinom, um geeignete zielgerichtete Therapien für Brustkrebspatienten zu identifizieren (1).
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Auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) wurden neue Interimsergebnisse der globalen Phase-III-Studie SOLAR-1 vorgestellt (1). Darin werden die Wirksamkeit und Verträglichkeit des PI3K-Inhibitors Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant bei Männern und postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom untersucht. Unter der Kombinationstherapie aus Alpelisib und Fulvestrant wiesen die Studienteilnehmer mit PI3K-Mutation ein medianes PFS von 11 Monaten auf gegenüber 6,8 Monaten unter einer Fulvestrant-Monotherapie (HR=0,71; 95%-KI: 0,49-1,03) (1). In beiden Studienarmen waren die Patienten im Laufe einer 12-monatigen Behandlung mit einem Aromatase-Inhibitor (AI) zuvor progredient gewesen. Eine Subgruppenanalyse zeigte zudem: Auch jene Patienten, die nach über 12 Monaten unter einem AI und bis zu einer weiteren Therapielinie zur Behandlung des Mammakarzinoms progredient waren, wiesen unter Alpelisib + Fulvestrant einen klinisch relevanten PFS-Vorteil gegenüber einer Fulvestrant-Monotherapie auf (medianes PFS: 10,9 Monate vs. 3,7 Monate; HR=0,61; 95%-KI: 0,42-0,89) (1).

Im Rahmen der Studie SOLAR-1 waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) leicht bis mittelschwer und im Allgemeinen handhabbar durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder medizinische Behandlung (1). Unter Alpelisib kombiniert mit Fulvestrant lag die AE-bedingte Therapieabbruchrate im Kollektiv der Patienten mit PI3K-Mutation bei 3% gegenüber 2% unter Fulvestrant-Monotherapie (1). Die häufigsten AEs aller Grade (≥ 40%) waren Hyperglykämie (65% vs. 9%), Diarrhoe (54% vs. 11%), Übelkeit (46% vs. 20%) und Hautausschlag (40% vs. 6%) (1). Die häufigsten Ereignisse vom Grad 3-4 (≥ 10%) waren Hyperglykämie (37% vs. <1%) und Hautausschlag (13% vs. <1%) (1).

Die SOLAR-1-Studie wird derzeit fortgeführt, um sekundäre Endpunkte wie das Gesamtüberleben (OS) zu evaluieren. Bei Daten-Cut-off nach 52% der Ereignisse hatte das mediane OS den vordefinierten O’Brien-Fleming-Grenzwert* noch nicht überschritten (nicht erreicht vs. 26,9 Monate; HR=0,73; 95%-KI: 0,48-1,10; p=0,06). Gespräche mit Zulassungsbehörden bezüglich der Ergebnisse von SOLAR-1 haben begonnen.

Ungedeckter Bedarf an zielgerichteten Therapien bei PI3K-Mutation

Etwa 40% der Patienten mit HR+, fortgeschrittenem Mammakarzinom weisen eine Mutation im PIK3CA-Gen auf, die in einem überaktiven PI3K-Signalweg resultiert (2). Dies regt das Tumorzellwachstum an, kann zu Resistenzen gegenüber einer endokrinen Behandlung führen und ist prognostisch ungünstig (3,4). Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für Brustkrebspatienten, die diese Mutation aufweisen.

PI3K-Mutation: PFS-Benefit unter Alpelisib unabhängig von Nachweisverfahren

Der PIK3CA-Mutationsstatus der Studienteilnehmer in SOLAR-1 wurde mit Hilfe eines klinischen Assays der Firma Qiagen bestimmt. Der PFS-Benefit, der bei Patienten unter Alpelisib und Fulvestrant gegenüber der Fulvestrant-Monotherapie beobachtet wurde, war unabhängig davon, wie die PIK3CA-Mutation nachgewiesen wurde – entweder durch Analyse des Tumorgewebes oder des Blutplasmas mittels Liquid Biopsy (Gewebe-positiv HR=0,65; medianes PFS: 11,0 Monate; Plasma-positiv HR=0,65; medianes PFS: 10,9 Monate) (1). Dieses Ergebnis spricht für den Einsatz von Liquid Biopsy bei Brustkrebspatienten, um deren PIK3CA-Mutationstatus zu bestimmen.

* Grenzwert, der festlegt, wann Interimsanalysen und finale Studienanalyse durchzuführen sind, so dass ein Fehler 1. Art mit einem Signifikanzlevel von α=0,05 ausgeschlossen wird.
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) Juric D et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Phase 3 SOLAR-1 trial results. SABCS 2018; Abstract #GS3-08.
(2) Sabine VS et al. Mutational analysis of PI3K/AKT signaling pathway in tamoxifen exemestane adjuvant multinational pathology study. J Clin Oncol 2014;32:2951-2958.
(3) Miller TW et al. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res 2011;13:224.
(4) Saal LH et al. Poor prognosis in carcinoma is associated with a gene expression signature of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:7564-7569.
 
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