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Medizin

16. September 2019 HCC: Zweitlinienzulassung für Ramucirumab

Seit Kurzem steht Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC) und hohem Serum-Alpha-Fetoprotein-Wert (AFP) mit Ramucirumab (Cyramza®) (1) eine neue, effektive und verträgliche Zweitlinientherapie zur Verfügung. Der monoklonale Antikörper ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem HCC und einem Serum-AFP-Wert ≥ 400 ng/ml, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. Auf einer Presseveranstaltung* des Unternehmens Lilly Deutschland anlässlich der Indikationserweiterung von Ramucirumab gaben Prof. Dr. Peter R. Galle, Mainz, und Prof. Dr. Arndt Vogel, Hannover, einen Einblick in die bisherige Versorgungssituation beim HCC und beleuchteten die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs in dieser Indikation.
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Krebserkrankungen der Leber gehören zu den 6 am häufigsten diagnostizierten Krebsarten: 2018 wurden weltweit 841.000 Neuerkrankungen und 782.000 Leberkrebs-assoziierte Todesfälle verzeichnet (2). Die Raten für das 5-Jahres-Gesamtüberleben liegen bei 10% für das lokal fortgeschrittene und bei 3% für das metastasierte HCC (3). Für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen HCC gilt der orale Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib als ein Therapiestandard (4). In vivo wie in vitro zeigte Sorafenib antiproliferative und anti-angiogene Eigenschaften, die zur Reduktion des Tumorwachstums beitragen können (5). „Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen jedoch ein ausgeprägtes Toxizitätsprofil auf, das die Anwendung limitiert und die Leberfunktion beeinträchtigen kann. Therapieabbrüche und Dosisanpassungen sind daher häufig“, erläuterte Galle. Dies gilt auch für die Multikinase-Inhibitoren Regorafenib und Cabozantinib, die zur Zweitlinientherapie von mit Sorafenib vorbehandelten Patienten zugelassen sind (4).

Ramucirumab schließt therapeutische Lücke

„Der Bedarf an einer wirksamen und gut verträglichen Behandlung für Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die nach einer Vorbehandlung mit Sorafenib progredient sind oder die Sorafenib nicht vertrugen, ist daher nach wie vor hoch“, so Galle. „Mit dem monoklonalen Antikörper Ramucirumab steht schwerkranken Patienten mit einem Serum-AFP-Wert ≥ 400 ng/ml nun eine effektive und gut verträgliche Zweitlinientherapie zur Verfügung, die ihre Prognose verbessern kann.“
Ramucirumab ist ein humaner, monoklonaler Immunglobulin (Ig) G1-Antikörper, der sich spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF (Vas-cular Endothelial Growth Factor)-Rezeptors 2 richtet (6, 7). Der VEGF-Rezeptor 2 gilt als wichtigster Mediator der Tumorangiogenese (7). Ramucirumab verhindert die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF-Rezeptors 2 und der nachgeordneten Signalkaskaden und neutralisiert so die Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen (1). Die Indikationserweiterung von Ramucirumab für die Behandlung des fortgeschrittenen oder inoperablen HCC beruht auf Daten der Phase-III-Studien REACH (8, 9) und REACH-2 (10).

Hohe Effektivität bei guter Verträglichkeit

Sowohl die REACH- als auch die REACH-2-Studie untersuchten die Wirksamkeit von Ramucirumab + bestmögliche Supportivtherapie (BSC) im Vergleich zu Placebo + BSC in Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) in der Zweitlinientherapie (8-10). Während in der REACH-Studie Patienten unabhängig vom AFP-Spiegel eingeschlossen wurden, beschränkte sich REACH-2 auf den Einschluss von Patienten mit einem Serum-AFP-Wert ≥ 400 ng/ml, da diese Patientengruppe in der REACH-Studie besonders von Ramucirumab profitiert hatte.
Wie Vogel weiter ausführte, konnte in der Metaanalyse (10), die die Daten von Patienten mit einem Serum-AFP-Wert ≥ 400 ng/ml aus beiden Studien auswertete, eine signifikante Verlängerung des OS um 3,1 Monate im Ramucirumab-Arm gegenüber dem Placebo-Arm gezeigt werden. Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich um 31% (HR: 0,694; 95%-KI: 0,571-0,842; p=0,0002). Auf die Therapie mit Ramucirumab sprachen 5,4% der Patienten an (vs. 0,9% unter Placebo) und 50,9% (vs. 36,3%) der Patienten erreichten eine Krankheitsstabilisierung. „Wie die Daten belegen, kann der monoklonale Antikörper das Überleben von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung somit entscheidend verlängern und stellt eine Behandlungsalternative für mit Sorafenib vorbehandelte Patienten mit hohem AFP-Spiegel – einer Patientengruppe mit besonders aggressiver Erkrankung und ungünstiger Prognose – dar“, erklärte Vogel. Statistische Signifikanz wurde auch für das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) – einer der sekundären Endpunkte – erreicht (2,8 vs. 1,5 Monate, (HR: 0,572; 95-%-KI: 0,427-0,694); p < 0,0001)).
Darüber hinaus wurde Ramucirumab gut vertragen und entsprach dem bereits bekannten Sicherheitsprofil einer Ramucirumab-Monotherapie (10). In der Metaanalyse waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 15%, alle Grade) im Ramucirumab-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm: Leberschaden/Leberversagen (44,3% vs. 39%), peripheres Ödem (29,1% vs. 17%), Blutungsereignisse (25% vs. 17,9%), Fatigue (24,1% vs. 17,5%), Appetitverlust (22,2% vs. 20,6%), Hypertension (21,5% vs. 9%), Übelkeit (19,6% vs. 16,1%), Bauchschmerzen (19,3% vs. 18,4%), Proteinurie (18,7% vs. 5,4%), Durchfall (18,4% vs. 11,7%) und Kopfschmerzen (16,8% vs. 6,3%). Hypertonie und Hyponatriämie waren die einzigen Nebenwirkungen (TEAE) ≥ Grad 3, die bei ≥ 5% der Patienten im Ramucirumab-Arm beobachtet wurden (10).

AFP als prädiktiver Biomarker in der HCC-Therapie

„Die REACH-2-Studie ist die erste positive Studie in einer Biomarker-gesteuerten Patientenpopulation mit HCC, die einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil bei Patienten mit erhöhtem AFP und entsprechend schlechter Prognose zeigte“, fasste Vogel zusammen. Die Studienergebnisse unterstreichen die Bedeutung des Serum-AFP-Werts auch in Hinblick auf die Steuerung der Zweitlinientherapie. Bislang wurde der Serum-APF-Wert nicht bei der Auswahl der Systemtherapie berücksichtigt. Jetzt steht mit dem Serum-AFP-Wert jedoch erstmals ein prädiktiver Biomarker zur Verfügung, um Patienten für eine Therapie mit Ramucirumab auszuwählen. „Patienten, die unter Sorafenib progredient sind, können nun in Abhängigkeit vom AFP-Spiegel gezielt dieser effektiven und gut verträglichen Behandlung zugeführt werden. Ramucirumab ist damit die erste personalisierte Therapie beim fortgeschrittenen HCC“, erläuterte Vogel abschließend.
Aufgrund der positiven Studiendaten ist Ramucirumab bereits in die internationalen Clinical Pratice Guidelines der European Society for Medical Oncology (ESMO) auf hohem Empfehlungsniveau für die Zweitlinienbehandlung von Patienten einer AFP-Konzentration ≥ 400 ng/ml, gut erhaltener Leberfunktion und einem ECOG Performance Status 0-1 aufgenommen worden (4).

* Launch-Pressekonferenz „Ramucirumab: Neue Perspektiven für Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC)“, 21. August 2019, Bad Homburg.

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Fachinformation Cyramza®; Stand August 2019.
(2) Bray F et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018; 0:1-31.
(3) Morse MA et al. Clin Cancer Res 2019; 25 (3): 912-920.
(4) Vogel A et al. Annals of Oncology 2018; 29(Supplement 4): iv238-iv255.
(5) Fachinformation Nexavar®; Stand Juni 2018.
(6) Olsson AK et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 359-371.
(7) Spratlin J. Curr Oncol Rep 2011; 13: 97-102.
(8) Zhu AX et al. Lancet Oncol 2015; 16: 859-870.
(9) Chau I et al. Br J Cancer 2018; 119 (1): 19-26.
(1)0 Zhu AX et al. Lancet Oncol 2019; 20: 282-296.


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