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Medizin

12. November 2012 Genom von Burkitt-Lymphom-Zellen entschlüsselt

Ein Verbund deutscher Wissenschaftler hat das komplette Erbgut der Krebszellen von Burkitt-Lymphomen entschlüsselt. Als Teil des Internationalen Krebs-Genom-Konsortiums haben sich die Wissenschaftler zum Ziel gesetzt, eine Art „Katalog der Fehler“ im Erbgut von Krebszellen solcher Lymphome zu erstellen. In ihrer ersten Datenauswertung konnten sie zeigen, dass das Erbgut der Tumorzellen des Burkitt-Lymphoms an über 2.000 Stellen im Vergleich zu normalen Zellen verändert ist. Dabei entdeckten die Forscher ein Gen, das in über Zweidrittel aller Burkitt-Lymphome mutiert ist, was neue Angriffspunkte für die Diagnostik und Behandlungsstrategien dieser aggressiven Lympohme liefert.

Abb. 1: Strukturelle Aberrationen im Genom eines Burkitt-Lymphoms. Neben der Burkitt-Translokation zwischen Chromosom 8 und Chromosom 14 (dicke schwarze Linie) weist das Genom weitere Translokationen (schwarz), eine Inversion (blau), eine Insertion (grün) sowie mehrere Deletionen (rot) auf. (UKSH)
 

Ein interdisziplinärer Verbund deutscher Wissenschaftler unter Beteiligung des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH) und der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) hat das komplette Erbgut der Krebszellen von Burkitt-Lymphomen entschlüsselt. Als Teil des Internationalen Krebs-Genom-Konsortiums haben sich die Wissenschaftler zum Ziel gesetzt, eine Art „Katalog der Fehler“ im Erbgut von Krebszellen solcher Lymphome zu erstellen.

In ihrer jetzt publizierten ersten Datenauswertung konnten sie zeigen, dass das Erbgut der Tumorzellen des Burkitt-Lymphoms an über 2.000 Stellen im Vergleich zu normalen Zellen verändert ist. Dabei entdeckten die Forscher ein Gen, das in über Zwei Drittel aller Burkitt-Lymphome mutiert ist, was neue Angriffspunkte für die Diagnostik und Behandlungsstrategien dieser aggressiven Lympohme liefert. Die Arbeiten werden vom Bundeministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Die Ergebnisse wurden jetzt in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht. Lymphome sind Krebserkrankungen, die sich von Zellen des Immunsystems, den Lymphozyten, ableiten. Aufgrund epidemiologischer, biologischer und klinischer Charakteristika unterscheidet die aktuelle Klassifikation der Lymphome der Weltgesundheitsorganisation WHO über 50 verschiedene Subgruppen. Unter diesen stellt das Burkitt-Lymphom die häufigste Form von Lymphomen im Kindesalter dar, sie ist aber nicht auf das Kindesalter beschränkt, sondern tritt auch bei Erwachsenen auf.

Das Burkitt-Lymphom war das erste Lymphom, bei dem bereits in den 1970er Jahren eine wiederkehrende Genveränderung, die sogenannte Burkitt-Translokation, identifiziert wurde. Es handelt sich um den Austausch von Material zwischen zwei Chromosomen, den Trägern der Erbsubstanz, die zur Aktivierung des Krebsgens MYC führt. Heute ist aber erwiesen, dass eine solche Burkitt-Translokation in quasi allen Burkitt-Lymphomen auftritt, aber auch in anderen aggressiven Lymphomen. Außerdem reicht die Aktivierung des MYC-Gens nicht für eine Entartung von Zellen aus. „Wir haben schon lange vermutet, dass weitere Genveränderungen spezifisch mit MYC in der Krebsentstehung von Burkitt-Lymphomen kooperieren“, sagt Prof. Dr. med. Reiner Siebert, Sprecher des Forschungsverbundes, Direktor des Instituts für Humangenetik des UKSH, Campus Kiel, und Professor an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, „die neuen Forschungsergebnisse zeigen jetzt, dass offensichtlich ganz bestimmte Funktionen der Zelle gestört sein müssen, damit die Aktivierung des Krebsgens MYC zur malignen Entartung führt“.

In der jetzt publizierten Arbeit haben die Wissenschaftler und Ärzte des ICGC MMML-Seq Verbundprojektes in einem sehr umfassenden Ansatz nicht nur die Sequenz des Erbguts von vier Burkitt-Lymphomen vollständig entschlüsselt und auf krankheitsrelevante Mutationen untersucht, sondern auch Daten über die veränderte Aktivität der Gene und ihrer Regulation erhoben. „Durch die systematischen Analysen konnten wir zwischen 1.957 und 5.707 Veränderungen im Erbgut der Burkitt-Lymphome im Vergleich zu normalen Zellen identifizieren“, sagt Dr. Matthias Schlesner, Bioinformatiker am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg und einer der koordinierenden Autoren der aktuellen Publikation. „Insgesamt 119 Gene wiesen proteinverändernde Mutationen auf.“ Solche Gene, die in mehreren Fällen verändert waren, wurden von den Forschern in insgesamt 100 Lymphomen mit einer MYC-Translokation weiter analysiert. „Unsere Untersuchungen zeigten, dass ein Gen mit dem Namen ID3 (inhibitor of DNA binding 3) in 68% der Burkitt-Lymphome verändert war, aber quasi nie in anderen Lymphomen", sagt Dr. rer. nat. Julia Richter aus dem Institut für Humangenetik in Kiel und Erstautorin der Studie, und Prof. Siebert fügt hinzu: „Damit haben unsere Untersuchungen einen neuen molekularen Marker für die Diagnostik zur Unterscheidung von Burkitt-Lymphomen und anderen Lymphomen identifiziert.“

In dem Forschungsverbund ICGC MMML-Seq (Analyse Molekularer Mechanismen in Malignen Lymphomen durch Sequenzierung) arbeiten Ärzte und Wissenschaftler u.a. der Universitäten Berlin, Düsseldorf, Essen, Frankfurt, Gießen, Göttingen, Kiel, Leipzig, München, Münster, Ulm und Würzburg sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Europäischen Labors für Molekularbiologie in Heidelberg eng zusammen, um die Ursachen maligner Lymphome zu entschlüsseln. Unterstützt werden die Wissenschaftler deutschlandweit durch zahlreiche lokale Kliniken und niedergelassene Ärzte. Koordiniert wird der Verbund durch das Institut für Humangenetik der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel / Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel. Weitere beteiligte Institutionen des UKSH, Campus Kiel, sind die II. Medizinische Klinik, die Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Sektion für Hämotopathologie und das Institut für Klinische Molekularbiologie. Ziel des Verbundes, ist es, die Fehler im Erbgut von insgesamt 250 Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen, zu denen das Burkitt-Lymphom gehört, durch Sequenzierung des Erbgutes der Krebszellen systematisch zu katalogisieren.

Der ICGC MMML-Seq Forschungsverbund ist Teil des weltweiten Internationalen Krebs-Genomprojektes (International Cancer Genome Consortium, ICGC). Ziel dieses ehrgeizigen weltweiten Krebsprojektes ist die umfassende Beschreibung von genetischen und epigenetischen Veränderungen in den 50 bedeutendsten Krebsarten. Dies soll die Grundlage schaffen zur Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze und Therapiestrategien.

In Deutschland werden Kinder und Jugendliche mit Burkitt-Lymphomen fast ausschließlich in kontrollierten multizentrischen Therapiestudien der NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) behandelt. „Die Behandlung stützt sich dabei auf moderne Kombinations-Chemotherapie-Protokolle. Damit werden heute Überlebensraten von über 80% erzielt“, kommentiert Priv. Doz. Dr. med. Birgit Burkhardt PhD von der Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Münster, eine der drei Leiter der NHL-BFM-Studiengruppe und die klinischen Partner des ICGC MMML-Seq koordinierende Autorin. Bei Erwachsenen existieren verschiedene Therapieansätze bei Burkitt-Lymphomen, die Prognose ist im Vergleich zu Kindern ungünstiger.

Die Arbeiten des ICGC MMML-Seq werden vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Vorarbeiten, die in die aktuelle Publikation einflossen, wurden im Rahmen des Projektes „Molekulare Mechanismen in Malignen Lymphomen“ von 2003 bis 2011 von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Quelle: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein


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