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10. Januar 2019

Fortgeschrittenes Hodgkin Lymphom: CHMP-Empfehlung für Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD als Erstlinientherapie

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Zulassung von Brentuximab Vedotin (Adcetris®) als Teil einer Erstlinien-Kombinationschemotherapie bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom (HL) im Stadium IV der Erkrankung empfohlen. Basis für die Empfehlung waren die Ergebnisse der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ECHELON-1, in der im Kombinationsarm mit Brentuximab Vedotin eine statistisch signifikante Verbesserung des modifizierten progressionsfreien Überlebens (PFS) vs. Kontrollarm (ABVD) gezeigt wurde (1).
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In der ECHELON-1-Studie erhielten die zuvor unbehandelten erwachsenen HL-Patienten im Ann Arbor Stadium III und IV entweder Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD (Adriamycin, Vinblastin, Dacarbazin; A+AVD) oder das in den meisten Ländern als Standard geltende Kombinationschemotherapie-Regime ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin). Der primäre Endpunkt, das modifizierte PFS als Maß für das Therapieversagen, wurde definiert als die Zeit bis zur Progression, zum Tod oder zum Verabreichen von Folgetumortherapien für Patienten bei nicht komplettem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (1).

In der Zulassungstudie profitierten insbesondere HL-Patienten im Stadium IV der Erkrankung von der Behandlung mit dem A+AVD-Regime (1). Diese Patienten zeigten nach einem medianen Follow-up von 24,7 Monaten in der Kombination mit Brentuximab Vedotin eine statistisch signifikante Verbesserung des modifizierten PFS vs. Kontrollarm, beurteilt durch ein unabhängiges Gutachterkomitee, mit einer Hazard Ratio von 0,71 (p=0,023). Dies entspricht einer Risikoreduktion für Progress, Tod oder Folgetherapie von 29%. Die modifizierte 2-Jahres-PFS-Rate für Patienten im Brentuximab Vedotin-Arm betrug 82% gegenüber 75,3% im Kontrollarm. Das 2-Jahres PFS gemäß Prüfarzt, definiert als Zeit bis zum Progress oder Tod, lag bei Stadium IV-Patienten bei 83,2% im A+AVD-Arm und bei 76,6% im ABVD-Arm (Hazard Ratio 0,711, p=0,029) (2). Die Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS), eines sekundären Endpunkts, zeigte einen Trend zum Vorteil der Kombination mit Brentuximab Vedotin für die Gesamtpopulation (nicht signifikant) (1). In der Gruppe der Patienten im Stadium IV traten signifikant weniger Todesfälle unter A+AVD-Arm auf als im ABVD-Arm (14/425 vs. 26/421; HR=0,507, p=0,037) (2).

Das Nebenwirkungsprofil im A+AVD-Arm war konsistent mit dem der Einzelkomponenten des Regimes. Die Inzidenz febriler Neutropenien und peripherer Neuropathien war erhöht. Bei einer Subgruppe von Patienten konnte das Auftreten von febrilen Neutropenien durch die prophylaktische Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) reduziert werden, periphere Neuropathien waren durch Dosismodifikationen beherrschbar. Im Kontrollarm war die Rate und Schwere pulmonarer Toxizitäten erhöht (1,2).
 
Abb. 1: Modifiziertes PFS von HL-Patienten im Ann Arbor Stadium IV nach Einschätzung des unabhängigen Gutachterkomitees (mod. nach (2)). HR=Hazard Ratio
Abb. 1: Modifiziertes PFS von HL-Patienten im Ann Arbor Stadium IV nach Einschätzung des unabhängigen Gutachterkomitees (mod. nach 2). HR=Hazard Ratio


„Wir freuen uns über die Zulassungsempfehlung“, sagte Hartwig Büttner, Head of Medical Affairs Oncology. „Dies könnte eine Alternative für Patienten mit Hodgkin Lymphom im Stadium IV der Erkrankung darstellen, die heute ABVD erhalten würden oder ABVD beispielsweise aufgrund von Vorerkrankungen nicht erhalten können. ECHELON-1 ist die erste Studie in diesem Setting, die eine bessere Wirksamkeit eines Regimes ohne die Verwendung von Bleomycin zeigt.“

Aktuell ist Brentuximab Vedotin nicht zur Erstlinientherapie des HL zugelassen. Die CHMP-Empfehlung ist jedoch Voraussetzung für die zu erwartende Zulassung durch die EU-Kommission.
Quelle: Takeda
Literatur:
(1) Connors JM A et al. N Engl J Med 2018;378:331-344.
(2) Hutchings M et al. EHA 2018, Oral Presentation, Abstract S112.
 
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