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Medizin

21. Februar 2019 Fortgeschrittenes HR+, HER2-negatives Mammakarzinom: Zulassung für Abemaciclib in der Erst- und Zweitlinientherapie

Am 27. September 2018 wurde der CDK4/6- Inhibitor Abemaciclib (Verzenios®) in der Europäischen Union zur therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms (advanced breast cancer, ABC) zugelassen. Die Indikation von Abemaciclib umfasst die Behandlung von Frauen mit HR+, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, wobei es in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder nach vorangegangener endokriner Therapie enigesetzt werden kann. Bei prä- und peri-menopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie zudem mit einem LHRH-Antagonisten kombiniert werden. Im Rahmen einer Pressekonferenz gingen Experten auf die aktuelle Situation beim fortgeschrittenen Brustkrebs ein und stellten die Ergebnisse der zulassungsrelevanten MONARCH-Studien vor. Sie zeigen, dass Abemaciclib eine Nebenwirkungsprofil hat, das eine kontinuierliche Gabe ohne Pause erlaubt* (1-4). 
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Fachinformation
Das Mammakarzinom ist die mit Abstand häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Alleine in Deutschland werden jährlich rund 70.000 neue Fälle diagnostiziert (5). „Zwar haben sich die Überlebenschancen der Patientinnen in den letzten Jahren insgesamt verbessert, jedoch werden gerade beim fortgeschrittenen Mammakarzinom dringend weitere wirksame Therapieoptionen benötigt“, betonte PD Dr. Marc Thill, Frankfurt am Main. Mit der Zulassung von Abemaciclib habe man nun eine Option mit einem anderen Wirkspektrum, von dem er persönlich viel erwarte.

Großteil der Patientinnen im Palliativstadium

Ein großer Teil der Patientinnen befindet sich in einem nur noch palliativ behandelbaren Stadium: So weisen 5 bis 10% der Frauen bereits bei der Erstdiagnose Metastasen auf, während diese bei weiteren 20% unter oder nach einer (neo-)adjuvanten Therapie auftreten (6,7). „Hiermit geht ein medianes Gesamtüberleben von 2 bis 3 Jahren einher, sodass nur jede Vierte dieser Patientinnen 5 Jahre überlebt“, berichtete der Experte. Welche Therapie beim ABC eingesetzt wird, ist vom jeweiligen Tumortyp abhängig. Hierbei werden anhand des Hormonrezeptor- und des HER2-Status, der Proliferationsrate und des Differenzierungsgrads 4 Subtypen des Mammakarzinoms unterschieden (7,8). „In rund 60% der Fälle handelt es sich dabei um Tumoren vom Typ Luminal A, also HR+, HER2-negativ Tumoren, die sich nicht schnell teilen und noch gut differenziert sind, was mit der vergleichsweise günstigsten Prognose verbunden ist“, erläuterte Thill abschließend.


CDK4 & 6 Inhibitoren in der Erst- und Zweitlinie empfohlen

Oberstes Ziel der palliativ orientierten Therapie des fortgeschrittenen HR+, HER2-negativen Mammakarzinoms sei es, das Überleben bei möglichst guter Lebensqualität zu verlängern (6,7), unterstrich Dr. Norbert Marschner, Freiburg. „Entgegen den Leitlinien werden hierfür immer noch relativ häufig Chemotherapien eingesetzt.“ Empfohlener Standard in der Erstlinie ist jedoch eine antihormonelle Therapie mit einem Aromatasehemmer, Fulvestrant oder Tamoxifen, wobei prä- und perimenopausale Frauen zusätzlich eine Ovarialsuppression erhalten sollten (6). Als Alternative empfehlen die Leitlinien die Kombination eines Aromatasehemmers mit einem CDK4 & 6 Inhibitor, da hierdurch eine erhebliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) ermöglicht wird (6). „Dies gilt in ähnlicher Form ebenso für die Zweitlinie“, so Marschner. Die Kombination von Abemaciclib und endokriner Therapie kann die Krankheit über einen sehr langen Zeitraum unter Kontrolle halten und ist meist deutlich verträglicher als eine Chemotherapie.

Neue Therapieoption

Abemaciclib ist der einzige CDK4 & 6 Inhibitor mit einer kontinuierlichen Gabe, der in der EU beim fortgeschrittenen HR+, HER2-negativen Mammakarzinom zugelassen wurde.* Wie Marschner erläuterte, entfalten diese Substanzen ihre Wirkung, indem sie spezifisch an die beiden Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK6 binden und deren aktivierende Funktion auf Cyclin D1 hemmen. Hierdurch wird der Zellzyklus in der G1-Phase arretiert, was zum programmierten Zelltod führt (9). Abemaciclib verfügt über ein Toxizitätsprofil, welches eine kontinuierliche Gabe ermöglicht.* Im Gastrointestinal-Bereich treten Nebenwirkungen häufiger auf, sind jedoch durch geeignete Supportivmaßnahmen gut behandelbar. Basis der Zulassung von Abemaciclib in der Erst- und Zweitlinie des HR+, HER2-negativen ABC waren die Ergebnisse der beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 (2-4).

Die Zweitlinienstudie MONARCH 22

An MONARCH 2 nahmen 669 erwachsene Patientinnen mit HR+, HER2-negativen endokrin resistentem ABC (rezidiv unter einer (neo)adjuvanten ET oder innerhalb von 2 Jahren danach oder unter einer Erstlinientherapie im fortgeschrittenen Stadium) teil. In Kombination mit Fulvestrant erhielten sie kontinuierlich Placebo oder 2x täglich 150 mg Abemaciclib in 28-Tage-Zyklen, wobei die Ovarialfunktion bei prä- und perimenopausalen Frauen mit einem GnRH-Analogon unterdrückt wurde. Eingeschlossen wurden Frauen, deren Tumor nach den Response-Evaluation-Criteria-In-Solid-Tumors-Kriterien, kurz RECIST-Kriterien, messbar war oder sich auf die Knochen beschränkte und die einen ECOG-Performance Status von 0 – 1 aufwiesen (2).

„Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben, wobei die Kombination aus Abemaciclib und Fulvestrant der Vergleichstherapie signifikant überlegen war“, berichtete Prof. Dr. Jens Huober, Ulm. Während die Patientinnen im Verum-Arm ein medianes PFS von 16,4 Monaten erreichten, waren es unter Fulvestrant/Placebo 9,3 Monate (Hazard Ratio [HR]: 0,553; 95% Konfidenzintervall [95% KI]: 0,449 – 0,681, p < 0,001). Der Vorteil im PFS konnte dabei in allen prädefinierten Subgruppen nachgewiesen werden und war somit unabhängig vom Alter, dem Progesteronrezeptorstatus, der Metastasenlokalisation oder dem ECOG-Performance-Status. Ebenfalls signifikant überlegen war die Kombination in Hinblick auf den sekundären Endpunkt Gesamtansprechen (ORR), das mit 35,2% mehr als doppelt so hoch war wie im Kontrollarm mit 16,1% (p < 0,001) (2).

Die Erstlinienstudie MONARCH 33

In MONARCH 3 wurde Abemaciclib in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer bei 493 postmenopausalen Patientinnen mit HR+, HER2-negativem ABC untersucht, die noch keine systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Die Patientinnen erhielten in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol kontinuierlich in 28-Tage-Zyklen entweder Placebo oder 2x täglich 150 mg Abemaciclib. Einschlusskriterien waren hier eine adäquate Organfunktion, ein ECOG-Performance-Status von 0 – 1, die Messbarkeit der Tumoren nach den RECIST-Kriterien bzw. ein ausschließlicher Knochenbefall (3).

„Auch in MONARCH 3 war das PFS der primäre Endpunkt, wobei die Kombination aus Aromatasehemmer und Abemaciclib der Vergleichstherapie wiederum signifikant überlegen war“, führte Huober aus. So erreichten die Pati-entinnen in der Verum-Gruppe ein medianes PFS von 28,2 Monaten, während es in der Kontrollgruppe 14,8 Monate waren (HR: 0,54; 95% KI: 0,418 – 0,698, p = 0,000021). In MONARCH 3 zeigte sich zudem der Vorteil im PFS in allen untersuchten Subgruppen (4). Darüber hinaus ergab sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie mit Abemaciclib hinsichtlich des ORR, das unter Verum 48,2% gegenüber 34,5% in der Placebogruppe betrug (p = 0,002) (4).

Huober stellte zudem eine weitere, kürzlich publizierte retrospektive Subgruppenanalyse vor, in der die gepoolten Daten von rund 1.000 Patienten aus MONARCH 2 und 3 ausgewertet wurden (1). „Sie weist darauf hin, dass insbesondere Patienten mit prognostisch ungünstigen Charakteristika** wie Lebermetastasen, negativem Progesteronrezeptorstatus oder aggressiven, wenig differenzierten Tumoren hinsichtlich des PFS von der Kombination aus Abemaciclib und endokriner Therapie profitieren“, so der Experte.

Nebenwirkungsprofil

Abschließend ging Huober auf das Nebenwirkungsprofil von Abemaciclib ein. „Bei Abemaciclib tritt eine Neutropenie bei weniger als 50% der Patienten auf, davon in nur 20 bis 25% der Fälle vom Grad 3 oder 4.“ Häufigstes therapieassoziiertes Ereignis bei Abemaciclib sei Diarrhö, die bei über 80% der Patienten auftrete, jedoch nahezu ausschließlich am Anfang der Therapie und meist vom Grad 1 sei. „Aus meiner Erfahrung als Studienarzt kann ich sagen, dass die Diarrhö meist kein größeres Problem darstellt, da sie mit der Zeit zurückgeht und mit rezeptfreien Medikamenten kontrollierbar ist“, bemerkte Huober.

Mit Abemaciclib steht ab sofort eine weitere effektive Therapieoption für Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+, HER2-negativem Brustkrebs zur Verfügung, von der insbesondere Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren** wie Lebermetastasen (retrospektive Analyse) profitieren können (1) und die sich durch ein gut handhabbares Nebenwirkungsprofil auszeichnet. „Wenn eine Patientin weiß“, gab Huober am Ende der Veranstaltung zu bedenken, „dass sich mit Abemaciclib eine Chemotherapie verhindern oder zumindest rausschieben lässt, dann ist dies ein schlagkräftiges Argument – fast doppelt so viel progressionsfreie Zeit mit ein bisschen mehr, verglichen mit einer reinen endokrinen Therapie, aber nicht dramatisch mehr Nebenwirkungen, kann die Therapiewahl nachhaltig beeinflussen.“

* Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2x tgl. Verzenios® und sollte kontinuierlich eingenommen werden, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (Stand 11/2018).
† Status der Eastern Cooperative Oncology Group.
** In prospektiven und retrospektiven Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes TFI (< 36 Monate) (1).

Quelle: Lilly

Literatur:

(1) Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018 Dec 18; 4: 41.
(2) Sledge G et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017; 35 (25): 2875-2884.
(3) Goetz M et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017; 35 (32): 3638-3646.
(4) Goetz MP et al. Abstract CT040. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago.
(5) Zentrum für Krebsregister Daten. Brustkrebs (Mammakarzinom) https://www.krebs-daten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Brustkrebs/brustkrebs_node.html (letzter Zugriff am 20.02.2019).
(6) Cardoso F et al. 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Annals of Oncology 2018; 29: 1634-1657.
(7) Wörmann B et al. Mammakarzinom der Frau. https://www.onkopedia.com/de/onko-pedia/guidelines/mammakarzinom-der-frau/@@view/html/index.html (letzter Zugriff am 20.02.2019).
(8) Amin MB et al. (eds.), AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition, DOI 10.1007/978-3-319-40618-3_48.
(9) Dickson M, Schwartz G. Development of cell-cycle inhibitors for cancer therapy. Curr Oncol. 2009; 16(2): 36-43.


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