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Medizin

25. Januar 2019 FL: Biosimilar CT-P10 auch im Langzeitverlauf therapeutisch gleichwertig zu Referenz-Rituximab

Auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) wurden Langzeit-Wirksamkeitsdaten zum Rituximab-Biosimilar CT-P10 vorgestellt, die dessen Biosimilarität zum Referenz-Rituximab bei Patienten mit fortgeschrittenem follikulären Lymphom (FL) nach einer deutlich längeren Nachbeobachtungszeit nun bestätigen. Zudem stellte eine internationale Studiengruppe die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zu Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit CT-P10 im Vergleich zum Originalpräparat bei neu diagnostiziertem FL mit niedriger Tumorlast vor. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Christian Buske, Ulm, der an beiden Studien maßgeblich beteiligt war.
Prof. Dr. Christian Buske
Prof. Buske
JOURNAL ONKOLOGIE: Beim ASH-Meeting 2018 wurden Follow-up-Daten zur CT-P10-Zulassungsstudie vorgestellt, was sind die wesentlichen Erkenntnisse?

BUSKE: In der zulassungsrelevanten, prospektiv randomisierten Phase-III-Studie 3.3 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen FL wurde das Biosimilar gegen das US-amerikanische Rituximab-Originalpräparat getestet, beide in Kombination mit einer Polychemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; CVP). 140 Patienten erhielten entweder 8 Zyklen CT-P10 oder Referenz-Rituximab (RTX, je 375 mg/m2 i.v.) in einem 3-Wochen-Intervall in Kombination mit CVP, gefolgt von einer 2-jährigen Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen Antikörper. Im Hinblick auf die primären Endpunkte Pharmakokinetik und Gesamtansprechrate (ORR) nach 24 Wochen konnte Biosimilarität zwischen CT-P10 und RTX bereits nachgewiesen werden. Dies ist inzwischen als kompletter Datensatz publiziert worden (1).

Von besonderen Interesse war nun, wie sich die sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei einem längeren Follow-up verhalten. Bei der beim ASH vorgestellten Analyse betrug die Nachbeobachtungszeit nun 23 Monate; die Daten sind also als deutlich gereift anzusehen (2).

Auch nach der längeren Follow-up-Zeit fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen CT-P10 und RTX. Das 2-Jahres-PFS betrug 75% im CT-P10-Arm und 73,5% im RTX-Arm. In der grafischen Darstellung liegen die Kurven quasi übereinander. Ähnliches zeigte sich auch für das OS. Hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen ebenfalls nicht signifikant (Log-rank p-Wert=0,464) mit einem 2-Jahres-OS von 93,2% in der CT-P10- und 95,3% in der RTX-Gruppe.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was lässt sich zum Sicherheitsprofil von CT-P10 im Vergleich zu RTX nach der längeren Nachbeobachtungszeit sagen?

BUSKE: Das Sicherheitsprofil von CT-P10 im Langzeitverlauf war konsistent mit dem von RTX. Bei 57% der Patienten der CT-P10- und 54% der Patienten der RTX-Gruppe wurden behandlungsassoziierte Nebenwirkungen aller Grade dokumentiert, darunter 10% (CT-P10) bzw. 8,6% (RTX) schwere Nebenwirkungen. Daran erkennt man, wie ähnlich die Nebenwirkungsprofile der beiden Antikörper sind. Auch infusionsbezogene Reaktionen, die bei 15 Patienten der CT-P10-Gruppe und 19 Patienten der RTX-Gruppe auftraten, und Infektionen, die bei 11 Patienten in jeder Gruppe dokumentiert wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen etwa gleich verteilt. Es gibt also auch im Langzeitverlauf keinerlei Hinweise auf ein verändertes Sicherheitsprofil von CT-P10 im Vergleich zu RTX oder neue Sicherheitssignale. Zusammengefasst zeigen die aktualisierten Daten der Zulassungsstudie 3.3 bei Patienten mit fortgeschrittenem FL, dass die sekundären Endpunkte PFS, OS und Sicherheit auch nach einem längerem medianen Follow-up von 23 Monaten weiterhin vergleichbar sind.

JOURNAL ONKOLOGIE: Erste Daten der laufenden Studie 3.4 mit den beiden Antikörpern CT-P10 und RTX bei Patienten mit FL und geringer Tumorlast wurden auch beim ASH vorgestellt, wie schätzen Sie diese ein?

BUSKE: In der laufenden prospektiv randomisierten Phase-III-Studie 3.4 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von CT-P10 im Vergleich zum Originalpräparat bei Patienten mit neu diagnostiziertem FL und geringer Tumorlast überprüft, wobei beide Antikörper als Monotherapie gegeben wurden (3). 258 Patienten mit neu diagnostiziertem FL und niedriger Tumorlast erhielten wöchentlich entweder CT-P10 oder RTX (375 mg/m2 i.v.) über 4 Wochen als Induktionstherapie, im Fall eines Ansprechens gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen Antikörper über insgesamt 2 Jahre. Im CT-P10-Arm wurde in der Erhaltung allein der biosimilare Antikörper verabreicht, im RTX-Arm wurde nach 6 Dosen auf CT-P10 „geswitcht“. Primärer Studienendpunkt war die ORR über 7 Monate, d.h. nach 4 Monaten Induktion und 3 Monaten Erhaltungstherapie.

Ich halte diese Studie für wichtig, weil das Design einen besonders sauberen Vergleich der beiden Antikörper CT-P10 und RTX ohne Begleiteinflüsse durch andere Therapien erlaubt, auch wenn eine Behandlung mit einem Anti-CD20-Antikörper als Monotherapie bei diesem Patientenklientel bei uns in Deutschland nicht üblich ist.

Der primäre Endpunkt ORR war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar – mit 83% unter CT-P10 und 81% unter RTX. Da die ORR-Differenz zwischen den Therapie-Armen inklusive dem entsprechenden Konfidenzintervall innerhalb eines vordefinierten Äquivalenzbereichs lag, konnte die Vergleichbarkeit zwischen den beiden Behandlungsarmen nachgewiesen werden. Auch die Ergebnisse zu Pharmakokinetik, -dynamik, zum Nebenwirkungsprofil und zur Immunogenität im Zeitraum von 7 Monaten ergaben keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Antikörpern. All dies zeigt sehr deutlich, dass CT-P10 und RTX auch dann vergleichbar wirksam und sicher sind, wenn sie alleine ohne Begleittherapie gegeben werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wir Europäer haben ja, was den klinischen Einsatz von biosimilaren Antikörpern in der Onkologie betrifft, mehr Erfahrung als die US-Amerikaner. Sehen Sie bei Ihren Kollegen hierzulande noch Vorbehalte gegenüber Biosimilars?

BUSKE: Ich sehe diese Vorbehalte immer seltener, was sich auch in der Verschreibungspraxis widerspiegelt. Statistiken zeigen ganz klar, dass der Anteil der verschriebenen Biosimilars stetig zunimmt, gerade innerhalb des letzten Jahres. Daten aus dem niedergelassenen Bereich belegen außerdem, dass beim Einsatz von Biosimilars auch auf andere zugelassene Indikationen extrapoliert wird. Rituximab-Biosimilars werden also nicht nur beim FL eingesetzt, sondern auch bei anderen B-Zell-Lymphomen wie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL). Das zeigt, dass die Sorgen, die man anfänglich hatte, immer mehr abnehmen. Viele Praxen und Kliniken verschreiben Biosimilars mittlerweile großflächig. Auch ich selbst sehe keinen Grund für die Annahme, dass klinische Abweichungen zwischen CT-P10 und dem Originalpräparat vorliegen, was ja auch durch die beim ASH präsentierten Daten aus prospektiv randomisierten Studien erneut bestätigt wurde. Für mich sind Biosimilar und Original therapeutisch gleichwertig.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie stehen Sie zum Thema Switch? Würden Sie unter einer laufenden Behandlung mit dem europäischen Originalpräparat auf das Biosimilar umstellen?

BUSKE: Die bereits erwähnte Studie 3.4 bei Patienten mit FL und geringer Tumorlast, die in der Erhaltungsphase eine Umstellung vom Original auf das Biosimilar vorsieht, wird uns demnächst Auskunft darüber geben, was passiert, wenn wir switchen. Diese Daten liegen uns momentan noch nicht vor. Unabhängig davon gilt: Es gibt keinen wissenschaftlichen Grund anzunehmen, dass das Biosimilar innerhalb einer Lymphom-Entität anders wirkt als das Originalpräparat. Insofern spricht aus medizinischen Gründen nichts gegen einen Switch. Die Frage ist eher, ob der Switch im klinischen Alltag umgesetzt wird. Meine Erfahrung ist, dass Patienten, die auf das Originalpräparat eingestellt sind, eher nicht aktiv umgestellt werden, sondern ihre Behandlung mit der Ursprungstherapie beenden, während Patienten, die neu behandelt werden müssen, von Anfang an das Biosimilar erhalten. Einen Switch unter laufender Therapie würde man nach meiner Erfahrung nur dann durchführen, wenn die Umstände es erfordern, wenn etwa ein Krankenhaus einen Vertrag abschließt und von einem Tag auf den anderen nur noch Biosimilars verschrieben werden dürfen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie handhaben Sie die Patientenaufklärung in Bezug auf Biosimilars?

BUSKE: Im Moment klären wir unsere Patienten darüber auf, ob sie ein Biosimilar erhalten oder nicht. Nach Empfehlungen unserer Fachgesellschaft, der DGHO, sollte jedoch in der Patientenaufklärung der Wirkstoff und nicht der Name des Präparats aufgeführt werden. Es wird sich im Laufe der Zeit zeigen, wie Ärzte im klinischen Alltag verfahren werden. Ich könnte mir vorstellen, dass mit wachsender Erfahrung mit den Biosimilars zunehmend über den Wirkstoff aufgeklärt wird und nicht speziell auf den Präparatenamen bei der Patientenaufklärung eingegangen wird. Dies wäre auch zu rechtfertigen, da wir davon ausgehen, dass Biosimilars dem Originalpräparat qualitativ gleichwertig sind und für unsere Patienten in keiner Form einen Nachteil bedeuten. Davon zu trennen ist die Dokumentationspflicht des Präparatenamens in den Krankenakten, da z.B. bei Auftreten von Nebenwirkungen zurückverfolgt werden muss, welches Präparat der Patient erhalten hat.

Vielen Dank für das Gespräch!

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 60. ASH-Jahrestagung 2018, 1.-4.12.2018, San Diego, Kalifornien/USA

Literatur:

(1) Kim WS et al. Lancet Haematol 2017;4:e362-e373.
(2) Kim WS et al. ASH-Jahrestagung 2018, Abstract 1616.
(3) Ogura  M et al. ASH-Jahrestagung 2018, Abstract 1596.


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