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Medizin

10. Oktober 2018 FLT3-mutierte AML und fortgeschrittene systemische Mastozytose: 1 Jahr Praxiserfahrung mit Midostaurin

Der orale Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®) ist die erste zugelassene zielgerichtete Therapie bei neu diagnostizierter FTL3-mutierter AML und zählt in Kombination mit intensiver Chemotherapie zum Therapiestandard. Midostaurin ist auch die erste antiproliferative Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Über Erfahrungen aus der Praxis ein Jahr nach Zulassung berichteten Experten im Rahmen der DGHO-Jahrestagung.
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Fachinformation
Etwa 25 Jahre lang gab es in der Therapie der AML keine wesentlichen Fortschritte. Erst jetzt setzt sich die bessere Charakterisierung einzelner Marker mittels innovativer molekularbiologischer Techniken in Therapiefortschritte um, sagte PD Dr. Thomas Schroeder, Düsseldorf.

Midostaurin ist das erste zugelassene zielgerichtete Medikament für die Behandlung neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML. Mit etwa 30% ist die FLT3-Mutation eine der häufigsten Mutationen der AML, ca. drei Viertel treten als interne Tandemduplikationen in der Juxtamembran-Domäne (ITD-Mutation) auf, in etwa einem Viertel der Fälle besteht eine Punktmutation in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD). Die FLT3-ITD-Mutation ist von diagnostischer Bedeutung, sagte Schroeder, da Patienten mit dieser Mutation eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen.

Grundlage für die Zulassung von Midostaurin war die Phase-III-Studie RATIFY (1), in die 717 Patienten mit FLT3-ITD- oder -TKD-Mutation eingeschlossen waren. Sie wurden randomisiert zu Midostaurin plus Standardchemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin  oder Standardchemotherapie zur Induktion gefolgt von einer Konsolidierung mit Midostaurin plus Hochdosis-Cytarabin bzw. Placebo plus Hochdosis-Cytarabin. Anschließend bekamen Patienten in kompletter Remission bis zu 12 Zyklen Midostaurin als Erhaltungstherapie bzw. Placebo.

Wie Prof. Schroeder berichtete, wurde nach einem Amendment die finale Analyse bereits nach 357 Ereignissen statt den geplanten 509 Ereignissen durchgeführt. Grund war, dass der Anteil der Patienten mit der prognostisch günstigeren TKD-Mutation größer war als erwartet, ebenso wie die Anzahl der allogen transplantierten Patienten, so dass die Ereignisrate ein Plateau erreicht hatte. Dennoch wurde der primäre Endpunkt erreicht: Das mediane Gesamtüberleben betrug im Midostaurin-Arm 74,7 Monate vs. 25,6 Monate im Placebo-Arm (p=0,009, HR 0,78). Die 4-Jahresgesamtüberlebensrate betrug 51,4% im Midostaurin-Arm vs. 44,3% im Placebo-Arm. Den größten Vorteil hatten laut Schroeder Patienten, die in erster kompletter Remission eine Stammzelltransplantation erhalten hatten. Schroeder verwies auf die konsistente Wirksamkeit über alle FTL3-Subgruppen hinweg (FLT3-ITD high, FLT3-ITD low, FLT3-TKD).

Zu den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen von Midostaurin, die signifikant häufiger als unter Placebo auftraten, zählen Rash und Nausea. Eine Anämie ≥ Grad 3 trat in 92,7% im Midostaurin- und in 87,8% im Placebo-Arm auf.

Zum klinischen Nutzen einer Erhaltungstherapie können bislang noch keine Rückschlüsse gezogen werden, sagte Schroeder, da die Posthoc-Analyse nicht dafür gepowert war einen Überlebensvorteil für die Erhaltungstherapie mit Midostaurin nachzuweisen.
 
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
 
Die systemische Mastozytose (SM), über die Dr. Jens Panse, Aachen, berichtete, ist eine seltene Erkrankung. Ursächlich ist die unkontrollierte klonale Vermehrung von Mastzellen in verschiedenen Geweben. Die Symptome sind sehr vielfältig, je nach betroffenem Organ treten Anämie, Leberdysfunktion, Gewichtsverlust oder Diarrhö auf. Zudem bestehen häufig ein sehr belastender Pruritus und eine körperliche Schwäche. Zu den schweren Formen der SM zählen die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive SM (ASM) und die Mastzellleukämie (MCL). Sie werden unter dem Oberbegriff „Fortgeschrittene systemische Mastozytose“ (advSM) zusammengefasst und sind durch eine sehr schlechte Prognose mit Überlebenszeiten zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren gekennzeichnet.

Midostaurin ist das erste zugelassene Medikament zur Behandlung der advSM. Grundlage für die Zulassung ist eine einarmige offene Phase-II-Studie (2), in der 116 Patienten mit ASM, SM-AHN oder MCL Midostaurin als Monotherapie erhielten. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen. Unter Midostaurin betrug die Ansprechrate 60% mit einer medianen Ansprechdauer von 24,1 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben betrug 28,7 Monate. Im Vergleich zu historischen Kontrollen war das Mortalitätsrisiko verringert, dies war besonders ausgeprägt in der MCL-Gruppe. Wie Panse berichtete, wurden die krankheitsbedingten Symptome reduziert und die Lebensqualität verbessert. Die Effektivität von Midostaurin war unabhängig von KIT-Mutationsstatus, Vortherapien oder Krankheitstyp. Wie bei der FTL3-mutierten AML war Midostaurin auch in der Therapie der SM allgemein gut verträglich. Es waren keine unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten. Primär ist mit Nausea und Erbrechen zu rechnen. Wird darauf geachtet, so ist das Nebenwirkungsprofil gut beherrschbar.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Novartis Oncology Pressekonferenz: „Ein Jahr Rydapt® (Midostaurin) – Praxiserfahrung bei neu diagnostizierter FLT3-postitiver AML und advSM, 29. Sept. 2018, Wien

Literatur:

(1) Stone RM et al. NEJM 2017
(2) Gotlib J et al. NEJM 2017


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