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Medizin

15. Juni 2019 FLT3-mutierte AML: Bei FLT3-TKD-Mutationen haben gleichzeitig auftretende NMP1-Mutationen einen hohen prognostischen Wert

Als Ergänzung zur Chemotherapie (Induktions- und Konsolidierungschemotherapie) und als nachfolgende Erhaltungstherapie führte der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®) in der RATIFY-Studie bei neu diagnostizierten Patienten mit FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens und Gesamtüberlebens (1), was zur Zulassung von Midostaurin in den USA und der EU führte. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Midostaurin-basierten Behandlung bei Patienten der RATIFY-Studie, die anhand bestimmter aktivierender Mutationen stratifiziert wurden. Im Zentrum standen dabei Patienten mit Mutationen in der Aktivierungsschleife der Tyrosinkinasedomäne von FLT3 (FLT3-TKD) sowie deren NPM1-Mutationsstatus.
Aktivierende Mutationen des FLT3-Gens finden sich bei etwa 30% der Patienten mit AML und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Das FLT3-Gen kodiert für eine Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle im Wachstum und der Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen spielt. Eine häufige aktivierende Veränderungen des FLT3-Gens ist die interne Tandemduplikation (FLT3-ITD), aber auch Mutationen in der Aktivierungsschleife der Tyrosinkinasedomäne von FLT3 (FLT3-TKD) indizieren eine konstitutive Tyrosin-Phosphorylierung und damit eine unkontrollierte Aktivierung nachgeschalteter Signalwege. Eine oftmals kooperierende Mutation bei der AML findet sich im Gen Nucleophosmin (NPM1). Diese Mutation geht mit einer günstigen Prognose für die Patienten einher.

Voso et al führten eine explorative Post-hoc-Untersuchung durch mit dem Ziel, die Wirksamkeit einer Midostaurin-basierten Therapie bei Patienten der RATIFY-Studie zu untersuchen, die nach ihrer FLT3-TKD „Allelic Ratio“(FLT3-TKD-AR) und anhand ihres NPM1-Mutationsstatus stratifiziert wurden. Damit sollte der prädiktive und prognostische Wert der FLT3-TKD- und NPM1-Mutationen evaluiert werden.

Von den 717 nicht vorbehandelte Patienten mit AML mit Mutationen im FLT3-Gen, die an der STRATIFY-Studie teilgenommen hatten, hatten 163 Patienten eine FLT3-TKD-Mutation. Von 134 Patienten war zudem der NPM1-Mutationsstatus bekannt; diese Patienten gingen folglich in die Analyse ein. 79 der Patienten hatten einen positiven NPM1-Mutationsstatus, der Rest war NPM1-Wildtyp. Die Patienten waren im Mittel 49 Jahre alt, beide Geschlechter waren in etwa gleich verteilt.

Die Gesamtrate an kompletten Remissionen (CR) binnen 60 Tagen nach Therapiebeginn bei den Patienten mit FLT3-TKD (unabhängig vom NPM1-Genotyp) lag bei 64% unter einer Therapie mit Midostaurin und 56% unter Placebo. Die CR-Raten waren bei den NMP1-mutierten Patienten unabhängig von der Behandlung höher als bei den NMP1-Wildtyp-Patienten (66% vs. 53%). Unter einer Therapie mit Midostaurin war der Unterschied zwischen beiden Mutationsgruppen größer (76% NMP1-mutiert vs. 44% NMP1-Wildtyp), während er unter einer Placebo-Therapie nicht beobachtet wurde (53% NMP1-mutiert vs. 60% NMP1-Wildtyp).

Bei den Patienten mit FLT3-TKD-Mutationen war der prognostische Einfluss einer begleitenden NMP1-Mutation konsistent für alle untersuchten Überlebensendpunkte Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreies Überleben (DFS), ereignisfreies Überleben (EFS) und CIR (kumulative Rückfall-Inzidenz) mit Hazard Ratios (HRs) von 0,52 und darunter. Über alle Behandlungsgruppen hinweg lagen die geschätzten 3-Jahres-Werte bei Patienten FLT3-TKD/NMP1-Mutation (n=45) gegenüber Patienten mit FLT3-TKD/NMP1-Wildtyp (n=25) für OS, EFS und DFS bei 73% vs. 52%, 48% vs. 25% und 74% vs. 47%.

Die mediane FLT3-TKD-AR betrug in der Gesamtpopulation 0,44 in der Midostaurin-Gruppe und 0,46 in der Placebo-Gruppe, bei den Patienten mit bekanntem NMP1-Mutationsstatus entsprechend 0,48 in der Midostauringruppe und 0,4 in der Placebo-Gruppe. Patienten mit einer FLT3-TKD-AR ≥ 0,4 zeigten unter einer Midostaurin-basierten Therapie einen Trend hin zu einem verbesserten OS und zu weniger Rückfällen. Bei diesen Patienten mit einer FLT3-TKD-AR ≥ 0,4 hatte auch das zusätzliche Auftreten einer NPM1-Mutation einen besonders günstigen prognostischen Einfluss auf das OS.

Eine multivariate Analyse ergab, dass für Patienten mit FLT3-TKD der NMP1-Genotyp einen unabhängigen prognostischen Faktor für das OS (p=0,03) und EFS (p=0,02) darstellt.

Die Autoren schließen aus den Daten der Post-hoc-Analyse der STRATIFY-Studie, dass für Patienten mit FLT3-TKD das zusätzliche Auftreten einer NMP1-Mutation einen hohen prognostischen Wert hat, wobei der positive Einfluss der NMP1-Mutation bei Patienten mit einer hohen FLT3-TKD-AR besonders ausgeprägt war. Im Hinblick auf eine Midostaurin-basierte Therapie konnten die Autoren zeigen, dass diese Behandlung bei Patienten mit FLT3-TKD mit Vorteilen hinsichtlich des OS, EFS, CR, DFS und CIR einherging, wenngleich das Signifikanzniveau verfehlt wurde. Der Vorteil wurde allerdings nicht mehr gesehen, wenn die Ergebnisse der Stammzelltransplantation berücksichtigt wurden. Nach Ansicht der Autoren ist das ein Hinweis darauf, dass Midostaurin einen positiven Einfluss auf den Erfolg einer Transplantation hat.
 

cs

Quelle: EHA 2019

Literatur:

Stone RM et al. N Engl J Med 2017; 377: 454-64

Voso MT et al. Prognostic impact of FLT3 tyrosine kinase domain (TKD) and NPM1 mutation status in patients with newly dignsosed acute myeloid leukemia (AML) treated with midostaurin + standard chemotherapy. Poster im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association, 13. Bis 16. Juni 2019; Abstract PF256


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