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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. Dezember 2018

FLT3-ITD-mutierte AML: Erhaltungstherapie mit Midostaurin trägt möglicherweise zur Verminderung des Rezidivrisikos nach alloSCT bei

Als Ergänzung zur Chemotherapie (Induktions- und Konsolidierungschemotherapie) und als nachfolgende Erhaltungstherapie hatte der Multikinase-Inhibitor Midostaurin in der RATIFY-Studie bei neu diagnostizierten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die Mutationen im Gen FLT3 aufwiesen, im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Verlängerung des ereignisfreien und des Gesamtüberlebens geführt (1), was zur Zulassung von Midostaurin in den USA und der EU führte. Auf dem 60. ASH-Jahreskongress stellte Dr. Richard Thomas Maziarz, Portland, Oregon, USA, erste Ergebnisse der randomisierten, offenen Phase-II-Studie RADIUS vor, die untersuchte, ob eine zusätzliche Gabe von Midostaurin zum Therapiestandard, den der Behandler wählen durfte, im Zeitraum von 18 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation das Rezidivrisiko bei Patienten mit FLT3-ITD-mutierter AML reduzieren kann (2).
Wie Maziarz berichtete, schloss die RADIUS-Studie Patienten zwischen 18 und 70 Jahre mit FLT3-ITD-positiver AML ein, die sich nach einer alloSCT in erster kompletter Remission befanden, deren Blutbild sich erholt hatte und die transfusionsunabhängig waren. Die Patienten erhielten den Behandlungsstandard (SOC) entweder mit oder ohne zweimal täglich 50 mg Midostaurin durchgehend in 4-wöchigen Zyklen für bis zu 12 Zyklen. Die Behandlung begann frühestens 28 und spätestens 60 Tage nach der alloSCT. Die Patienten wurden für mindesten 24 Monate nachbeobachtet. Primärer Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS) 18 Monate nach der alloSCT, sekundäre Endpunkte die Sicherheit, das Gesamtüberleben (OS) und das RFS 24 Monate nach der alloSCT. Da die Studie keine ausreichende statistische Power hatte, um einen statistischen Unterschied zwischen den zwei Armen festzustellen, erfolgte eine explorative Auswertung.

Die Patientencharakteristika waren in den beiden Armen ausgeglichen. Insgesamt beendeten 30 der 60 Patienten 12 Studienzyklen, 14 mit SOC und 16 mit Midostaurin. Im Median erhielten sie Midostaurin 10,5 Monate (Range: 0,2-12 Monate). 15 Patienten im SOC-Arm und 13 im Midostaurin-Arm beendeten die Studie vorzeitig, häufig aufgrund von unerwünschten Ereignissen (3% im SOC-Arm und 27 % im SOC/Midostaurin-Arm) und Rücknahme der Einverständniserklärung (20% im SOC-Arm und 7% im SOC/Midostaurin-Arm). Bei 63% der zusätzlich mit Midostaurin behandelten Patienten mussten Dosismodifikationen vorgenommen werden, meist aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Die mediane Dosisintensität für Midostaurin betrug 93 mg/Tag (Range: 15-100 mg/Tag). Wie Marziaz betonte, wurde durch die Hinzunahme von Midostaurin weder die Rate noch der Schweregrad von Graft-versus-Host-Erkrankungen erhöht. Das in der RADIUS-Studie beobachtete Sicherheitsprofil war konsistent mit den bereits bekannten Daten, neue Signale zur Sicherheit ergaben sich nicht.

Das geschätzte 18-Monats-RFS lag bei 76% im SOC-Arm (95%-KI; 54%-88%) und 89% im Midostaurin-Arm (95% KI; 69%-96%) mit einer Hazard Ratio von 0,46, entsprechend einer Risikoreduktion um 54% gegenüber SOC (p=0,2655). Ein ähnlicher Trend hin zu einem besseren RFS für die mit SOC/Midostaurin behandelten Patienten zeigte sich auch nach 24 Monaten (76% unter SOC, 85% unter SOC/Midostaurin; HR=0,60, p=0,4297) sowie beim OS nach 24 Monaten (76% unter SOC, 85% unter SOC/Midostaurin; HR=0,58, p=0,3418).

Maziarz schloss aus den vorliegenden Daten, dass eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin zusätzlich zum Therapiestandard möglicherweise dazu beitragen kann, das Rezidivrisiko im Zeitraum von 18 Monaten nach einer alloSCT zu verringern. Es seien aber weitere und umfangreichere Studien nötig, um hier klare Aussagen treffen zu können. Maziarz erinnerte daran, dass auch eine Midostaurin-Monotherapie in der Post-Transplantations-Situation sicher verabreicht werden könne und möglicherweise dazu beitragen könne, die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern.

cs
Quelle: ASH 2018
Literatur:
(1) Stone RM et al. N Engl J Med 2017; 377: 454-64
(2) Maziarz RTT et al. Radius: A Phase 2 Randomized Trial Investigating Standard of Care ± Midostaurin after Allogeneic Stem Cell Transplant in FLT3-ITD–Mutated AML. Vortrag im Rahmen der 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2018, 3. Dezember 2018; Abstract 662
 
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