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Medizin

16. Mai 2018 FDA-Zulassung für Dabrafenib + Trametinib zur adjuvanten Behandlung beim Melanom mit BRAF-V600-Mutation

Ende April wurde bekannt gegeben, dass die US Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation erteilt hat. Die FDA hat die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bereits im Oktober 2017 als bahnbrechende Therapie bewertet, und daraufhin ein beschleunigtes Zulassungsverfahren im Dezember 2017 befürwortet. Auch in der EU, Japan, Kanada und weiteren Ländern finden derzeit Zulassungsverfahren für die neue Behandlungsoption statt.
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Eine weitere FDA-Zulassung für die Kombinationstherapie erfolgte Anfang Mai 2018 für die Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem nicht-resezierbarem, anaplastischem Schilddrüsenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation. Damit handelt es sich bereits um die vierte Zulassung für Dabrafenib und Trametinib für BRAF-positive Karzinome, was das Potential dieser Wirkstoffkombination in der onkologischen Therapie unterstreicht.
 
Erste zielgerichtete Kombinationstherapie in der adjuvanten Behandlung des Melanoms

Die Zulassung in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Phase-III-Studie COMBI-AD, in der 870 Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation und nach kompletter chirurgischer Resektion behandelt wurden. Stadium-IIIA-Patienten wurden eingeschlossen, insofern diese Lymphknotenmetastasen von >1mm aufwiesen. Die Therapiedauer war begrenzt und betrug 12 Monate (1).

Die Patienten erhielten die Kombination aus Dabrafenib (150 mg 2x täglich) und Trametinib (2 mg 1x täglich) (n = 438) oder Placebo (n = 432). Nach einer medianen Beobachtungsphase von 2,8 Jahren wurde der primäre Endpunkt, das rezidivfreie Überleben (RFS), erreicht. Die Behandlung mit der Kombinationstherapie reduzierte das Rezidivrisiko signifikant um 53% vs. Placebo (Hazard Ration (HR)=0,47 (95%-Konfidenzintervall (KI): 0,39-0,58); Median nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p<0,001). Der RFS-Vorteil im Kombinationstherapie-Arm wurde in allen Patientensubgruppen, einschließlich Patienten im Stadium IIIA, IIIB und IIIC, erreicht. Es konnten zudem Verbesserungen in wichtigen sekundären Endpunkten festgestellt werden, einschließlich Gesamtüberleben (OS; HR=0,57; 95%-KI: 0,42–0,79; p=0,0006, nicht signifikant, da die vorgesehene Grenze für Zwischenanalysen von p=0,000019 nicht unterschritten wurde), Fernmetastasen-freies Überleben (HR=0,51; 95%-KI: 0,40–0,65, p<0,001) und Rezidivfreiheit (HR=0,47; 95% KI: 0,39-0,57, p<0,001) (1).

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse (UEs) der COMBI-AD-Studie stimmte mit denen in anderen Studien zu Dabrafenib und Trametinib überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beschrieben. Bei 97% der mit der Kombination behandelten Patienten kam es zu UEs; 41% hatten UEs vom Grad 3/4 und 26% hatten UEs, die zum Therapieabbruch führten (vs. 88%, 14% bzw. 3% unter Placebo) (1).

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Long GV et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K– Mutant Melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1813-1823.


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