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Medizin

08. März 2017 Experteninterview: Decitabin und die Rolle der Epigenetik in der AML-Therapie

Für erwachsene Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML), die nicht intensiv therapierbar sind, steht nur eine begrenzte Anzahl an Therapieoptionen zur Verfügung. Die DNA-hypomethylierende Substanz Decitabin (Dacogen®) entstammt dem Bereich Epigenetik. Sie stellt neben einer rein supportiven Therapie und dem Einsatz von niedrigdosiertem Cytarabin eine wichtige Therapiesäule für diese Patienten dar. In einem Interview erläuterte Prof. Dr. Michael Lübbert, Freiburg, den Stellenwert der hypomethylierenden Substanzen in der AML-Therapie.
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Die Methylierung der DNA ist ein natürlicher, epigenetischer Prozess und dient der Regulation der Genexpression. Eine aberrante Hypermethylierung kann mit verstärktem Tumorwachstum und verminderter Zelldifferenzierung in Verbindung gebracht werden. Eingebaut in die hypermethylierte DNA, verhindert das Pyrimidinanalogon Decitabin eine weitere Methylierung der DNA und unterstützt dadurch die Reaktivierung von wichtigen Tumorsuppressorgenen. So kann die Zelldifferenzierung und Apoptose induziert werden (1).
 
„Noch vor zehn Jahren war die Epigenetik den wenigsten ein Begriff“, so Lübbert. Umso erfreulicher sei es, dass sich mit Decitabin* mittlerweile eine Substanz etabliert hat, die sich diese Mechanismen zu Nutze macht. Hypomethylierende Agenzien (HMAs) können laut Lübbert Patienten, die für eine aggressive Chemotherapie nicht in Frage kommen, eine Lebensverlängerung ermöglichen.

Klinisch belegte Vorteile gegenüber Therapie der Wahl
 
Für Patienten zwischen intensiver und rein supportiver Therapie galt lange Zeit niedrig dosiertes Cytarabin als Therapie der Wahl. HMAs seien diesem gegenüber jedoch „klinisch insgesamt überlegen“, erklärte Lübbert. Decitabin wies in der Zulassungsstudie DACO-0162 im Vergleich zur Therapie der Wahl** ein längeres medianes Gesamtüberleben (primärer Endpunkt; 2. Analysezeitpunkt 10/2010 cut-off; ad-hoc-Analyse; angepasstes Signifikanzniveau: 0,0462; 7,7 vs.5,0 Monate; p, nominal=0,0373) auf (3). Außerdem erreichten Patienten unter Decitabin eine mehr als doppelt so hohe Remissionsrate im Vergleich zur Therapie der Wahl (Analysezeitpunkt 10/2009/cut-off: komplette Remissionen plus komplette Remissionen ohne vollständige Erholung der Thrombozytenzahl 17,8% vs. 7,8%; p=0,001) sowie ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil wie Cytarabin (2).
 
Transfusionsunabhängigkeit unter Decitabin
 
Ziel sei es laut Lübbert, die AML zu stablisieren und zudem so weit zurückzudrängen, dass Patienten Transfusionsunabhängigkeit erlangen. Diese könne mit Best Supportive Care so nicht erreicht werden. Eine Post-hoc-Analyse (4) der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie zeigte, dass AML-Patienten unter Decitabin-Therapie häufiger transfusionsfrei wurden oder die Transfusionsfreiheit beibehielten: Dabei erreichten 31% unter Decitabin vs. 13% unter Therapie der Wahl die Unabhängigkeit von Thrombozytentransfusionen‡ (p=0,0069). Ähnliches ergab die Auswertung der Erythrozytentransfusionsunabgängigkeit‡: Unter Decitabin erreichten 26% die Unabhängigkeit und 39% behielten sie bei – unter der Therapie der Wahl waren es 13% (p=0,0026) bzw. 32% (p=0,3583). Zudem blieb die Mehrheit der Patienten, die vor Beginn der Therapie mit Decitabin keine Thrombozyten-Transfusion benötigten, auch während der Behandlung transfusionsunabhängig (57 %)‡ (4).
 
Mit Decitabin Alltag ermöglichen
 
Das Behandlungsschema von fünf aufeinanderfolgenden einstündigen Infusionen gibt dem Patient die Möglichkeit von therapiefreien Wochenenden. Darauf folgen drei therapiefreie Wochen am Stück. „Wichtig ist, die Patienten zu einem normalen Leben zu motivieren, so dass sie beispielsweise auch Reisepläne umsetzen“, betonte Lübbert. Die Behandlung mit Decitabin sollte mindestens vier Zyklen lang oder bis zum Progress weitergeführt werden, solange ein Therapieansprechen, ein weiterer klinischer Nutzen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht wird (5).
 
Die Praxiserfahrung mit Decitabin bei AML-Patienten lasse darauf hoffen, dass das Wirkprinzip der Hypomethylierung potentielle Anwendungsmöglichkeiten auch für weitere Krebserkrankungen birgt, resümierte Lübbert.

* Dacogen® ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer Akuter Myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt.
** TC; niedrig–dosiertes Cytarabin oder alleinige unterstützende Behandlung; n = 243
‡ definiert als ≥ 8 Wochen anhaltend

Quelle: Janssen

Literatur:

(1) Oki Y et al. Crit Rev Oncol Hematol 2007;61(2):140-152
(2) Kantarjian HM et al. J Clin Oncol 2012;30(21):2670-2677
(3) Tomeczkowski J et al. Adv Ther 2015;32:854-862
(4) He J et al. Leuk. Lymphoma 2015;56:4,1033-1042
(5) Aktuelle DACOGEN®-Fachinformation


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