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Medizin

08. Februar 2017 Zulassungserweiterung für Everolimus zur Behandlung refraktärer partieller Krampfanfälle bei Patienten mit Tuberöser Sklerose

Die Europäische Kommission hat Votubia® (Everolimus) Tabletten, zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, die in Zusammenhang mit einer Tuberösen Sklerose (TSC) stehen, für den europäischen Markt zugelassen (1). Die Zulassung adressiert einen bislang ungedeckten medizinischen Bedarf, da etwa 60% der Patienten mit TSC-assoziierter Epilepsie nicht auf verfügbare Therapien ansprechen (2). Everolimus stellt in allen 28 Mitgliedsstaaten der EU sowie Island und Norwegen die bislang erste zugelassene pharmakologische Therapie speziell für die Behandlung von TSC-assoziierten, refraktären partiellen Krampfanfällen dar (3).
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Die EU-Zulassung basiert auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase-III-Zulassungsstudie EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC). Danach reduziert eine Begleittherapie mit Everolimus TSC-assoziierte, partielle epileptische Anfälle im Vergleich zu Placebo signifikant. Die Sicherheit und Wirksamkeit von zwei Everolimus-Konzentrationen, 3-7 ng/ml (geringe Exposition, Low Exposure = LE) und 9-15 ng/ml (hohe Exposition, Low Exposure = HE) wurde bewertet. Zusätzlich wurden die Patienten in allen Behandlungsarmen mit ein bis drei Anti-Epileptika (Anti-Epileptic Drug= AED) behandelt. Die Alterspanne der Studienpatienten reichte von 2,2 bis 56,3 Jahre. Die Anfalls-Ansprechrate (≥50% Reduktion) war signifikant höher unter Everolimus-Begleittherapie; LE (28,2, 95-%-Konfidenzintervall (KI): 20,3-37,3; p=0,008) und HE (40,0%, 95-%-KI 31,5-49,0; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo (15,1%, 95-%-KI 9,2-22,8). Die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit epileptischer Anfälle gegenüber dem Ausgangswert war in beiden Everolimus-Armen signifikant höher; bei Patienten mit LE (29,3%, 95-%-KI: 18,8-41,9; p=0,003) sowie HE (39,6%, 95-%-KI: 35,0-48,7; p<0,0001) verglichen mit Placebo (14,9%, 95-%-KI 0,1-21,7). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen aller Grade und unabhängig der Ursache, die während der Kernphase mit einer Häufigkeit von ≥15% in den Everolimus-Armen (LE/HE) berichtet wurden, zählten Stomatitis, Diarrhoe, Fieber, Nasopharyngitis sowie Infektionen der oberen Atemwege (4).
 
Abb. 1: Mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit epileptischer Anfälle gegenüber dem Ausgangswert mit signifikantem Unterschied zwischen den Everolimus-Behandlungsarmen und dem Placebo-Arm. Abbildung modifiziert nach French J et al. 2016 (4)
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Abb. 1: Mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit epileptischer Anfälle gegenüber dem Ausgangswert mit signifikantem Unterschied zwischen den Everolimus-Behandlungsarmen und dem Placebo-Arm. Abbildung modifiziert nach French J et al. 2016 (4)

TSC ist eine seltene genetische Erkrankung, von der weltweit bis zu eine Million Menschen betroffen sind (5). Etwa 85% aller Menschen mit TSC leiden unter Epilepsie, wobei unkontrollierte epileptische Anfälle, die mit der Erkrankung assoziiert sind, für die Patienten belastend sein können (2). Everolimus ist die einzige zugelassene medikamentöse Behandlungsoption für nicht-kanzerogene Hirn*- und Nierentumore** bei Patienten mit TSC. EXIST-3 ist die erste Phase-III-Studie, die einen Nutzen von Everolimus als Begleittherapie bei Patienten mit refraktären partiellen Krampfanfällen in Zusammenhang mit TSC belegt (1,6). Diese Daten können in anderen Ländern genutzt werden, um Zulassungsanträge zu unterstützen.

Everolimus wirkt durch die Hemmung des mTOR***-Proteins, das multiple zelluläre Funktionen reguliert. Einer TSC liegt ursächlich eine Mutation der Gene TSC1 oder TSC2 zugrunde, die zu einer übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalweges führt. Das wiederum hat ein erhöhtes Zellwachstum sowie Proliferation, neuronale Übererregbarkeit, Abweichungen in der kortikalen Architektur und Netzwerkfunktion sowie eine gestörte synaptische Plastizität zur Folge (7,8). Präklinische Forschungen legen nahe, dass eine übermäßige mTOR-Aktivität verschiedene Mechanismen der Epileptogenese beeinflussen kann, dem schrittweisen Prozess, durch den im Gehirn von TSC-Patienten eine Epilepsie entwickelt wird (9).

* Votubia® (Everolimus) wird bei Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer tuberösen Sklerose (TSC) angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
** Votubia® (Everolimus) Tabletten ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit einer tuberösen Sklerose (TSC) indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.
*** mTOR: mammalian Target Of Rapamycin

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Fachinformation Votubia® Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen; Stand: Januar 2017.
(2) Chu-Shore CJ, et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010: 51:1236-1241.
(3) Votubia® Summary of Product Characteristics; Stand: Januar 2017.
(4) French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures 1 associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 388:2153-2163.
(5) Budde K und Gaedeke J. Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition. American Journal of Kidney Diseases. 2012:276-283.
(6) Fachinformation Afinitor®, Stand: Mai 2016.
(7) National Institute of Neurological Disorders and Stroke fact sheet. 2010.
(8) Wong M. Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in neurological diseases. Biomed Journal. 2013; 36:1-17.
(9) Ostendorf A und Wong M. mTOR inhibition in epilepsy: rationale and clinical perspectives. CNS Drugs. 2015:91-99.


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