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Medizin

18. Juni 2020 Erste zielgerichtete Therapie für BRAFV600E-mutiertes metastasiertes Kolorektalkarzinom

Die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab ist die erste zielgerichtete Therapie für Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) nach systemischer Vortherapie. Eine Phase-III-Studie wies ein im Vergleich zur Chemotherapie-basierten Kontrollgruppe signifikant verlängertes Gesamtüberleben sowie ein reduziertes Sterberisiko nach.
Die Europäische Kommission (EC) hat am 02. Juni 2020 die Zulassung für BRAFTOVI® (Encorafenib) in Kombination mit Cetuximab (Erbitux®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC, die bereits eine systemische Vortherapie erhalten haben, erteilt. Damit eröffnet sich dieser Patientengruppe, die bereits ab der Erstlinie eine schlechte Prognose aufweist (2), erstmals eine speziell auf sie zugeschnittene zielgerichtete und überdies Chemotherapie-freie Therapieoption. Die EC-Zulassung gilt neben Deutschland und Österreich auch für alle weiteren 25 EU-Mitgliedsstaaten sowie für Island, Liechtenstein, Norwegen und das Vereinigte Königreich (3).

Zulassungsgrundlage sind die Ergebnisse der BEACON-Studie (4, 5), der ersten und bisher einzigen Phase-III-Studie zur Untersuchung einer kombinierten, zielgerichteten Therapie bei BRAFV600E-mutiertem mCRC. Die offene, multizentrische Studie schloss Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC ein, die nach ein oder zwei vorherigen systemischen Therapien eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Randomisierung von 665 Patienten erfolgte im Verhältnis 1:1:1 in drei Therapiearme. Primäre Endpunkte waren Gesamtansprechen und Gesamtüberleben – jeweils im Vergleich der Dreifachblockade bestehend aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib, dem MEK-Inhibitor Binimetinib sowie dem anti-EGFR Antikörper Cetuximab mit der Chemotherapie-basierten Kontrollbehandlung bestehend aus Cetuximab und Irinotecan oder Cetuximab und FOLFIRI.

Die im Herbst 2019 im New England Journal of Medicine publizierten Studiendaten zeigten neben dem Erreichen der beiden primären Endpunkte auch für die Patienten unter Zweifachblockade bestehend aus Encorafenib und Cetuximab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gegenüber der Kontrollbehandlung (8,4 Monate im Median vs. 5,4 Monate; p < 0,001; HR = 0,60) (5). Die Studie war auch bezüglich dieses hauptsekundären Endpunktes über eine Testhierarchie alpha-kontrolliert. Das Sterberisiko unter der Therapie mit Zweifachblockade war im Vergleich zur Chemotherapie-basierten Kontrollgruppe um 40 % reduziert (Abbildung 1). Darüber hinaus erzielte die Behandlung mit der Zweifachblockade mit Encorafenib und Cetuximab eine im Vergleich zur Kontrollbehandlung signifikant höhere (20 % vs. 2 %, p < 0,001) objektive Ansprechrate (objective responsive rate, ORR) (5). Das Verträglichkeitsprofil der Kombination aus Encorafenib und Cetuximab war handhabbar und jeweils konsistent mit den bekannten Profilen der Einzelsubstanzen (5). Als häufigste beobachtete unerwünschte Ereignisse traten unter Zweifachblockade unabhängig vom Schweregrad abnorme Laborwerte für Kreatinin, Übelkeit, Diarrhö, abnorme Laborwerte für Hämoglobin, Fatigue, akneiforme Dermatitis, verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Asthenie und Erbrechen auf (5).

„Durch die Zulassung ergeben sich neue Chancen für Patienten mit BRAFV600E-mutiertem mCRC, deren Erkrankung nach der Erstlinientherapie weiter progredient ist“, äußert sich Prof. Dr. Thomas Seufferlein, ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Ulm. „Mit der Zweifachblockade bestehend aus Encorafenib und Cetuximab steht nun erstmals eine Chemotherapie-freie, zielgerichtete Behandlung zur Verfügung, die das Sterberisiko im Vergleich zu bisherigen Standardtherapien signifikant verringern kann“, so Seufferlein weiter.

 
Abbildung 1 (modifiziert nach 5): Gesamtüberleben (OS): Überlebenswahrscheinlichkeit. Vergleich der Zweifachblockade (Encorafenib und Cetuximab) mit der CTx-basierten Kontrolle. Die Reduktion des Sterberisikos lag bei 40 %.
Grafik OS Basisfolder
 

Die Pflichtangaben zu BRAFTOVI® finden Sie unter: https://www.oncosite.de/pflichtangaben-braftovi

Quelle: Pierre Fabre

Literatur:

(1) Modest DP, et al. Ann Oncol 2016;27(9):1746-53.
(2) Cremolini C, et al. Lancet Oncol 2015;16(13):1306-15.
(3) European Medicines Agency. Brexit: the United Kingdom’s Withdrawal from the European Union. Abrufbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/brexit-united-kingdoms-withdrawal-european-union#transition-period-section. Letzter Zugriff April 2020.
(4) European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Abrufbar unter: http://www.ema.europa.eu. Publication pending (June 2020).
(5) Kopetz S, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAFV600E–mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;38(17):1632-43


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