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Medizin

14. November 2017 EU-Zulassung für Pasireotid als lang wirksame Formulierung zur Therapie von Morbus Cushing

Mit Pasireotid (Signifor®)* steht für Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist, seit 2012 die erste medikamentöse Therapieoption zur zweimal täglichen subkutanen Selbstinjektion zur Verfügung (1,2,3). Die Zulassungserweiterung von Pasireotid durch die Europäische Kommission – als lang wirksame, intramuskulär verabreichbare Formulierung (Signifor® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension) – ermöglicht eine Verlängerung des Therapieintervalls auf 28 Tage (4). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Zulassungsstudie – eine Normalisierung des UFC** nach 7 Monaten – wurde mit Pasireotid alle 28 Tage in beiden Dosisgruppen, 10 mg bzw. 30 mg, erreicht (4).
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Die Zulassung erfolgte aufgrund der Ergebnisse einer internationalen, prospektiven, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (SOM230G2304, NCT01374906) (4). Gegenüber der bislang erhältlichen, zweimal täglich subkutan zu verabreichenden Formulierung, wird Pasireotid als lang wirksame Formulierung nur noch alle 28 Tage als intramuskuläre Injektion verabreicht (4).

Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pasireotid

In die Zulassungsstudie G2304 waren 150 erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem Morbus Cushing eingeschlossen, die nicht operiert werden konnten (4). Der mittlere freie Kortisolwert im Urin (UFC) musste im Bereich 1,5-5 x der oberen Grenze des Referenzbereichs (ULN)*** liegen und die Patienten durften zuvor nicht mit Pasireotid s.c. behandelt worden sein. Die Studienteilnehmer wurden doppelblind randomisiert, entweder auf 10 mg oder auf 30 mg Pasireotid alle 28 Tage. In den ersten 4 Monaten konnte die Dosis ausschließlich beim Vorliegen von Sicherheitsbedenken von 10 mg auf 5 mg oder von 30 mg auf 10 mg reduziert werden. Nach 4 Monaten war eine Dosisanpassung entsprechend der Wirksamkeit von 10 mg auf 30 mg oder von 30 mg auf 40 mg möglich (4,5).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten in jedem Arm, die nach 7-monatiger Behandlung mittlere 24-Stunden-UFC-Spiegel ≤ ULN unabhängig von einer Aufdosierung in Monat 4 erreicht hatten (4,5). Sekundäre Endpunkte waren Veränderungen gegenüber Behandlungsbeginn in Bezug auf 24-Stunden-UFC, Plasma-ACTH, Serum-Kortisolspiegel und klinische Symptomatik des Morbus Cushing (4).  

Nachweisbare Senkung der UFC-Spiegel gegenüber den Ausgangswerten

Für beide Studienarme, 10-mg-Arm und 30-mg-Arm, wurde in der Zulassungsstudie das primäre Wirksamkeitsziel erreicht (4,5). Bei 41,9% bzw. 40,8% der Patienten, die randomisiert eine Anfangsdosis von 10 mg bzw. 30 mg erhielten, wurde nach einer 7-monatigen Behandlung ein Ansprechen in Bezug auf den mUFC erreicht (4,5). Der Anteil der Patienten, die entweder einen mUFC ≤ ULN oder eine Reduktion des mUFC gegenüber Behandlungsbeginn um mindestens 50% erreichten, betrug 50,0% in der Dosisgruppe mit 10 mg und 56,6% in der Dosisgruppe mit 30 mg (4). In beiden Dosisgruppen führte die Behandlung mit Pasireotid nach einem Monat zu einer Senkung des mittleren UFC-Wertes (4). Eine Abnahme zeigte auch die prozentuale Gesamtveränderung der mittleren und medianen UFC-Spiegel in den Monaten 7 und 12 gegenüber den Ausgangswerten (4). Zudem konnte in jeder Dosisgruppe in den Monaten 7 und 12 eine Reduktion des Serum-Kortisolspiegels und des Plasma-ACTH-Spiegels beobachtet werden (4).
 
In beiden Dosisgruppen wurden in Monat 7 außerdem klinisch bedeutsame Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie des Körpergewichts beobachtet (4). Ebenso zeigten die meisten Patienten entweder eine Verbesserung oder eine Stabilisierung der Symptome des Morbus Cushing wie zum Beispiel Hirsutismus, Striae rubrae, blaue Flecken und Muskelkraft (4). Die Gesichtsrötung verbesserte sich bei 43,5% (47/108) der Patienten, und mehr als ein Drittel der Patienten wies eine Verbesserung hinsichtlich der supraklavikulären Fettpolster (34,3%) und der dorsalen Fettpolster (34,6%) auf (4). Die Lebensqualität wurde anhand von krankheitsspezifischen Fragebögen zum Patientenbefinden (Cushing QoL) und mittels allgemeiner Fragebögen zur Lebensqualität (SF-12v2 – Allgemeine Gesundheitsfragen) erfasst und verbesserte sich im mentalen Bereich in beiden Dosisgruppen (Mental Component Summary, MCS) (4).

* Signifor® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension
** UFC: Urinary Free Cortisol
*** ULN: Upper Limit of Normal

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Colao A, et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in cushing’s disease. N Engl J Med 2012; 366:914-924.
(2) Luger A, et al. Pasireotid: Eine neue Therapieoption bei Morbus Cushing. Austrian J Clin Endocrinol and Metabol 2012; 5:1-8.
(3) Fachinformation Signifor® Injektionslösung.
(4) Fachinformation Signifor® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.
(5) Lacroix A, et al. Monthly pasireotide LAR improves urinary free cortisol (UFC) in patients with cushing's disease: results from a randomized, double-blind, multicenter, phase III study. ENDO 2016; Boston, Massachusetts. Online unter: https://endo.confex.com/endo/2016endo/webprogram/Paper25858.html. Letzter Zugriff: 08.11.2017.


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