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Medizin

08. Dezember 2017 ESMO IO: TGF-beta-Inhibitor + PD-1-/PD-L1-Inhibitor könnte bei Primärresistenz Ansprechen ermöglichen

Mit PD-1-Inhibitoren wie Atezolizumab kann bei verschiedenen Krebsarten ein robustes und anhaltendes Ansprechen erzielt werden; allerdings sprechen 70-80% der Patienten nicht auf diese Therapie an. Aus der IMvigor210-Studie wurden Erkenntnisse über einen Resistenzmechanismus gegen Checkpoint-Inhibitoren und dessen Überwindung gewonnen und auf dem ESMO IO präsentiert.
Die Studie IMvigor210 Biomarker untersuchte bei 300 Patienten mit Blasenkarzinom mittels RNA-Expression, Genom-Sequenzierung und Immunhistochemie die Mechanismen für eine Wirksamkeit bzw. eine Primärresistenz gegen Atezolizumab.

Dabei wurden 2 Biomarker für eine Wirksamkeit der Checkpoint-Blockade gefunden: 1. Mutationslast und 2. ins Tumor-Microenvironment eingewanderte T-Zellen.

Was die Resistenz angeht, scheint eine hohe Expression des Zytkins TGF-beta einem Ansprechen auf die PD-1-Blockade entgegenzustehen.

Im Microenvironment machten die Forscher 3 Typen aus:
1: die Immun-Wüste ("immune desert") mit nur wenigen T-Zellen (bei 25% der Blasenkrebsfälle).
2: T cell excluded tumours (T-Zellen ausschließende Tumoren; T-Zellen hängen im Stroma fest und erreichen den Tumor nicht bzw. der Tumor bildet eine Kollagen-enthaltende Wand, bei 50% der Blasenkrebsfälle) und
3: T-Zell-inflammatorische Tumoren mit T-Zellen im Tumor (25% der Blasenkrebsfälle).

Bei T-Zellen ausschließenden Tumoren waren TGF-beta und TGF-beta-induzierende Stroma-Gene mit Nichtansprechen assoziiert, möglicherweise helfen diese, den Tumor vor einer Penetrierung durch T-Zellen zu verteidigen.

Studien designen, die auf TGF-beta-Signatur basieren

Die TGF-beta-Aktivität in Stromazellen zu reduzieren, könnte T-Zellen den Zugang in den Tumor ermöglichen und so das Ansprechen auf die PD-1-/PD-L1-Blockade herbeiführen. Der T-Zellen ausschließende Phänotyp kommt häufig auch bei Lungen-, Pankreas- und Kolorektalkarzinomen vor, daher sollte diese Kombinationstherapie in breiten Studienpopulationen getestet werden. TGF-beta-Inhibition in Form eines neutralisierenden Antiköpers bzw. als Signal-Inhibitor wird in klinischen Studien seit längerem getestet.

(übers. v. AB)

Mariathasan S et al. Abstr. 8O_PR TGFbeta signalling attenuates tumour response to PD-L1 checkpoint blockade by contributing to retention of T cells in the peritumoural stroma. Annals of Oncol, Vol. 28, 2017 Supplement 11.

Quelle: ESMO IO 2017


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