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Medizin

29. Juni 2016 EHA-Studiendaten konsolidieren Evidenz für Behandlungserfolg mit Ruxolitinib

Dreimal mehr Patienten mit inadäquat kontrollierter Polycythaemia vera ohne Splenomegalie zeigten unter Ruxolitinib (Jakavi®) versus BAT(A) eine Phlebotomie-freie Hämatokrit-Kontrolle (1). Ergebnisse der RESPONSE(B)-II-Studie ergänzen die Daten der zulassungsrelevanten RESPONSE-Studie, die die Wirksamkeit von Ruxolitinib bei PV-Patienten mit Hydroxycarbamid-Intoleranz oder -Resistenz zeigten (2). Aktuelle Daten zur Myelofibrose weisen bei Patienten unter Ruxolitinib auf höhere 5-Jahres-Überlebensraten und eine Reduktion der Sterblichkeit um 31% vs. Placebo hin (3).
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Neue Studiendaten stützen die Evidenz zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib aus den zulassungsrelevanten Studien zur Behandlung der Polycythaemia vera (PV) und der Myelofibrose (MF). Im Rahmen einer Presseveranstaltung erläuterten Prof. Dr. Konstanze Döhner, Ulm, und PD Dr. Philipp Jost, München, die aktuellen Ergebnisse der Phase-III-Studien RESPONSE-II und COMFORT(C)-I, die vor kurzem anlässlich des 21. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Kopenhagen (Dänemark) präsentiert wurden.

So zeigten die erstmals vorgestellten Daten der RESPONSE-II-Studie, dass auch PV-Patienten ohne Splenomegalie, die gegenüber einer Therapie mit Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/HU) resistent oder intolerant sind, von einer Behandlung mit Ruxolitinib profitieren können. Ein signifikant höherer Anteil an Patienten erreichte nach 28 Wochen eine Hämatokrit-Kontrolle (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Patienten unter der besten verfügbaren Therapie (BAT) (62,2% vs. 18,7%; p < 0,0001) (1).

Die Mehrzahl der Patienten der RESPONSE-II-Studie war ausschließlich mit HU vorbehandelt (1). Die Teilnehmer wiesen eine nicht adäquat kontrollierte PV auf, entsprechend den modifizierten Kriterien des European LeukemiaNet (ELN). Demnach wird eine Therapieresistenz oder Intoleranz gegenüber HU definiert als Hämatokrit > 45%, erhöhte Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen bzw. das Vorliegen von HU-bezogenen nicht-hämatologischen Toxizitäten (4). Hierzu zählen insbesondere Manifestationen an Haut und Schleimhäuten (4).

Wie Prof. Döhner berichtete, erreichte die RESPONSE-II-Studie ihren primären Endpunkt – definiert als Anteil der Patienten, bei dem eine Hämatokrit-Kontrolle erzielt werden konnte. Zudem zeigte sich, dass unter Ruxolitinib im Vergleich zur BAT nach 28 Wochen beinahe fünfmal mehr PV-Patienten eine komplette hämatologische Remission erzielen konnten (23% vs. 5,3%; p=0,0019) (1). Die Behandlung mit Ruxolitinib führte im Vergleich zu BAT bei signifikant mehr Patienten zu einem vollständigen Rückgang PV-assoziierter Symptome (50,0% vs. 7,7%), die für die Betroffenen eine schwere Belastung darstellen (1,5). Ruxolitinib wies insgesamt ein gutes Verträglichkeitsprofil auf (1).

Die Ergebnisse der Studie sind somit konsistent mit den Daten aus der zulassungsrelevanten Studie RESPONSE, in der die Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Patienten mit nicht adäquat kontrollierter PV und Splenomegalie analysiert wurde. Das nun in der RESPONSE-II-Studie analysierte Patientenkollektiv ohne Splenomegalie stellt eine wichtige praxisnahe Patientenpopulation dar, da Milzvergrößerungen meist erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auftreten (6). Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass eine Therapie mit Ruxolitinib eine effektive Kontrolle des Blutbilds und eine erfolgreiche Symptomreduktion ermöglichen kann, so Prof. Döhner (1,2,7).

Aktuelle Daten festigen Evidenzbasis zu Ruxolitinib auch bei Myelofibrose

Ebenfalls anlässlich des EHA-Kongresses 2016 wurden Daten der randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie COMFORT-I präsentiert. Sie zeigten bei MF-Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko einen Überlebensvorteil, wenn diese mit Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, so PD Dr. Jost. Die Auswertung zum 5-Jahres-Überleben ergab eine um 31% reduzierte Sterblichkeit (HR=0,69; 95% KI: 0,50; 0,96; p=0,025) im Ruxolitinib-Arm, und dies obwohl mehr als 70% der ursprünglich dem Placebo-Arm zugeordneten Patienten zur Therapie mit Ruxolitinib wechselten (mediane Dauer bis zum Wechsel 41,1 Wochen) (3). Patienten aus der ursprünglichen Ruxolitinib-Gruppe wiesen in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert eine mittlere Reduktion des Milzvolumens von 31,6% auf (3). Dieses Ansprechen hielt bei den Patienten, die ihre Ruxolitinib-Therapie fortsetzten, an: In Woche 264 lag die mittlere Milzvolumenreduktion bei 37,6% (3). Die Ergebnisse der COMFORT-I bestätigten die anhaltende Wirksamkeit und das langfristige Sicherheitsprofil von Ruxolitinib bei Myelofibrose, die bereits in der COMFORT-II-Studie beobachtet wurden (6), erläuterte PD Dr. Jost.

Weitere im Rahmen des EHA-Kongresses veröffentlichte Daten einer multizentrischen Beobachtungsstudie mit 266 MF-Patienten weisen auf die Bedeutung einer frühzeitigen Behandlung mit Ruxolitinib hin, um ein besseres Ansprechen zu erreichen. So war ein größeres Milzvolumen und eine Verzögerung des Behandlungsstarts um ≥ 2 Jahre ab Diagnosestellung letztlich mit niedrigeren Ansprechraten in Bezug auf die Reduktion des Milzvolumens verbunden (8).

A BAT: Best Available Therapy
B RESPONSE: Randomized Study of Efficacy and Safety in POlycythemia Vera with JAK INhibitor Ruxolitinib VerSus BEst Available Care
C COMFORT: COntrolled MyeloFibrosis Studywith ORal JAK Inhibitor Therapy

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F et al.: Ruxolitinib Proves Superior to Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera (PV) and a Nonpalpable Spleen: Results from the Phase IIIb RESPONSE-2 Study. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), June 9-12, 2016 Copenhagen, Denmark; Abstract S112.
(2) Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M et al.: Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med 2015; 372:426-435.
(3) Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J et al.: Long-term Outcomes of Ruxolitinib (RUX) Therapy in Patients (Pts) With Myelofibrosis (MF): 5-Year Final Efficacy and Safety Analysis From COMFORT-I. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), June 9-12, 2016, Copenhagen, Denmark; Abstract S452.
(4) Barosi, G, Barbui B, Finazzi G et al.: A Unified Definition of Clinical Resistance and Intolerance to Hydroxycarbamide in Polycythemia Vera and Primary Myelofibrosis: Results of a European LeukemiaNet (ELN) Consensus Process. Br J Haematol 2009; 148:948-963.
(5) Mesa R, Vannucchi AM, Yacoub A et al.: The Efficacy and Safety of Continued Hydroxyurea Therapy Versus Switching to Ruxolitinib in Patients with Polycythemia Vera: A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Symptom Study (RELIEF). 56th ASH Annual Meeting, December 6-9, 2014, San Francisco, CA, USA; Abstract 3183.
(6) Lengfelder E, Baerlocher GM, Gisslinger H et al.: DGHO-Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“. Stand März 2016. Online verfügbar unter: www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-vera-pv/@@view/pdf/index.pdf?filename=polycythaemia-vera-pv.pdf. Letzter Zugriff am 19. Juni 2016.
(7) Kiladjian JJ, Vannucchi AM, Griesshammer M et al.: Ruxolitinib versus Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera: 80-week Follow-up from the RESPONSE Trial.
20th Congress of the European Hematology Association (EHA), June 11-14, 2015, Vienna, Austria; Abstract S447.
(8) Polverelli N, Benevolo G, Palumbo GA et al.: Predictors of response to ruxolitinib in real-life: an observational independent study on 266 patient with myelofibrosis. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), June 9-12, 2016, Copenhagen, Denmark; Poster P672


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