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Medizin

24. Oktober 2017
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Durchbruch in der Behandlung der FLT3-mutierten AML und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose mit Midostaurin

Mit der Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) bei der neu diagnostizierten FMS-Like Tyrosine kinase(FLT)3-positiven akuten myeloischen Leukämie (AML) steht nun die erste zielgerichtete Therapie zur Verfügung – der größte Durchbruch seit über 25 Jahren in dieser Indikation (1-3). Die Kombination aus Midostaurin plus Standardchemotherapie* mit einer anschließenden Midostaurin-Monotherapie in der Erhaltung führte gegenüber Standardchemotherapie plus Placebo mit einer anschließenden Placebo-Monotherapie in der Erhaltung zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebensrate mit einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos (1,4). Midostaurin ist zudem die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Die Monotherapie bewirkte eine deutliche Reduktion der Mastzellkonzentration sowie der Symptomlast (1,5).
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Seit über 25 Jahren beruhte die Behandlungsstrategie bei FLT3-positiver AML allein auf der Gabe eines Anthrazyklins und Cytarabin. Mit der EU-Zulassung des Multikinasen-Inhibitors Midostaurin (Rydapt®) am 18. September 2017 erweitert sich nach vielen Jahren das therapeutische Spektrum für diese Patientengruppe (1). Zeitgleich kann nun in der EU Patienten mit drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advanced Systemic Mastocytosis, advSM) erstmals eine zugelassene Behandlung angeboten werden (1).

Wie zeichnet sich das Profil von Midostaurin bei FLT3-positiver AML und advSM aus und welche therapeutische Perspektiven ergeben sich für Patienten und Ärzte? Diese und weitere Fragen standen im Mittelpunkt der Zulassungs-Pressekonferenz mit Prof. Dr. Hartmut Döhner, Ulm, und Prof. Dr. Georgia Metzgeroth, Mannheim.

AML – eine der häufigsten Leukämien

Die AML macht etwa ein Viertel aller Leukämien bei Erwachsenen aus (6). Die jährliche Rate an Neuerkrankungen liegt bei 3,7 pro 100.000 Einwohnern (7). Etwa 30% der AML-Patienten tragen eine FLT3-Mutation, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist (6,8). Diese Veränderungen im FLT3-Gen lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: Interne Tandem Duplikationen (ITD) in oder nahe der Membran-Domäne des Rezeptors sowie Punktmutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) (6,8).

Charakteristisch für die AML ist die klonale Expansion leukämischer Blasten im Knochenmark mit sukzessiver Verdrängung der normalen Hämatopoese (3). Diese Einschränkung in der gesunden Blutzellbildung führt zu einem erhöhten Risiko für Infektionen und Blutungen sowie zu ausgeprägten Anämien (3).

Seit Jahrzehnten kein innovativer Durchbruch bei der Therapie der FLT3-positiven AML

Die Behandlung der FLT3-positiven AML besteht bislang allein aus einer intensiven Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Cytarabin (3). Zu Beginn erfolgt eine Induktionstherapie mit dreitägiger Gabe von beispielsweise Daunorubicin und einer siebentägigen Applikation von Cytarabin (3). Patienten, die dabei eine komplette Remission erzielen, erhalten eine Konsolidierungstherapie aus hochdosiertem Cytarabin oder eine allogene Blutstammzelltransplantation (3).

Die Behandlung mit Anthrazyklinen und Cytarabin stellt seit über zwei Jahrzehnten die Standardtherapie bei FLT3-positiver AML dar, erklärte Prof. Döhner. Bislang konnte der Krankheitsverlauf durch Hinzugabe weiterer Substanzen nicht positiv beeinflusst werden. Die Zulassung von Midostaurin markiert somit einen Durchbruch in der AML-Therapie.

Grundlage der Zulassung bei FLT3-positiver AML: Die RATIFYD-Studie

Entscheidend für die Zulassung von Midostaurin bei FLT3-positiver AML sind die Daten der Phase-III-Studie RATIFY**, der bislang größten Studie in dieser Indikation. Insgesamt 717 Patienten aus 17 Ländern nahmen teil, 40% der Patienten stammten aus Deutschland (4).

Die Patienten erhielten entweder Midostaurin in Kombination mit einer Standardchemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion***, gefolgt von Midostaurin mit einer Hochdosis-Chemotherapie aus Cytarabin zur Konsolidierung# sowie anschließend Midostaurin als Monotherapie in der Erhaltung## für maximal 12 Zyklen zu 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als Midostaurin-Arm, n=360) oder Standardchemotherapie zur Induktion und Konsolidierung# plus Placebo sowie Placebo in der Erhaltung für maximal 12 Zyklen zu 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als "Placebo-Arm", n=357) (4).

Allogene Stammzelltransplantationen waren im Rahmen der Studie erlaubt, die Teilnehmer mussten dafür die Studientherapie beenden (4). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem das Ereignisfreie Überleben (Event-free Survival, EFS) (4).

Midostaurin plus Standardchemotherapie bewirkt deutlich verlängerte Überlebensraten

Bedeutsam war in der RATIFY-Studie die Verlängerung des Gesamtüberlebens, stellte Prof. Döhner fest. So lagen die 4-Jahresraten hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Midostaurin-Arm bei 51,4% gegenüber 44,3% im Placebo-Arm. Im Midostaurin-Arm zeigte sich zudem eine 22%ige Reduktion des Sterberisikos, verglichen zum Placebo-Arm (4). Weiterhin lag das mediane OS im Midostaurin-Arm bei 74,7 Monaten, im Placebo-Arm bei 25,6 Monaten (einseitiger Log-Rank-Test p=0,009, HR 0,78; Abbildung 1) (4). Patienten im Midostaurin-Arm erzielten ein medianes EFS von 8,2 Monaten gegenüber 3,0 Monaten im Placebo-Arm (einseitiger Log-Rank-Test p=0,002, HR 0,78) (4). Dabei war die Wirksamkeit von Midostaurin auf das Gesamtüberleben über alle FLT3-Subgruppen hinweg zu beobachten – einschließlich FLT3-ITD mit hoher oder niedriger Allel-Last sowie FLT3-TKD-Mutation (4).

Die häufigsten nicht-hämatologischen Unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad 3 bis 5 (Inzidenz ≥ 20%) waren im Midostaurin-Arm febrile Neutropenien und Infektionen, im Placebo-Arm febrile Neutropenien, Infektionen und Lymphopenien (4). Insgesamt waren die Raten an schweren UE in beiden Gruppen annähernd gleich (4).

Die Zulassung von Midostaurin bedeutet einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung der FLT3-positiven AML, erläuterte Prof. Döhner. Damit erhalten AML-Patienten mit besonders schlechter Prognose eine wichtige Therapieoption. Insbesondere der Einsatz von Midostaurin in der Erhaltungstherapie stellt dabei eine Bereicherung des Behandlungsprofils dar. Im Rahmen der Diagnose sollten frühzeitig Tests auf FLT3-Mutationen durchgeführt werden, da die Midostaurin-Therapie ab dem achten Behandlungstag starten sollte, empfahl der AML-Experte.
Abb. 1: Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, resultierend in einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos unter Midostaurin plus Standardchemotherapie mit anschließender Midostaurin-Monotherapie in der Erhaltung vs. Standardchemotherapie plus Placebo gefolgt von Placebo in der Erhaltung (74,4 Monate vs. 25,6 Monate, p=0,009) in der RATIFY-Studie bei Patienten mit FLT3-mutierter AML. Abb. modifiziert nach (4)
Abb. 1: Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, resultierend in einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos unter Midostaurin plus Standardchemotherapie mit anschließender Midostaurin-Monotherapie in der Erhaltung vs. Standardchemotherapie plus Placebo gefolgt von Placebo in der Erhaltung (74,4 Monate vs. 25,6 Monate, p=0,009) in der RATIFY-Studie bei Patienten mit FLT3-mutierter AML. Abb. modifiziert nach (4)
  
 
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