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Medizin

05. Mai 2020 Darmkrebs: Tumorentstehungsmodell bei Lynch-Syndrom

Rund 3% aller Tumoren im Darm entstehen durch das Lynch-Syndrom, eine erbliche Tumorprädisposition, die vor allem das Erkrankungsrisiko für Darmkrebs auf 50% erhöht. Forscher der Universitätskliniken Heidelberg und Berlin haben nun im Rahmen eines von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes untersucht, warum es bei einigen Anlageträgern trotz regelmäßiger Darmspiegelungen weiterhin zur Krebsentstehung kommt. Die dabei festgestellte molekulare Vielfalt der Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren hat zur Entwicklung eines neuen Tumorentstehungsmodells geführt, auf dessen Basis sich zukünftig noch effektivere Krebsvorsorgeprogramme entwickeln lassen.
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Darmkrebs ist die zweithäufigste Krebsart und die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle weltweit. Das durchschnittliche Risiko, im Laufe des Lebens an Darmkrebs zu erkranken, beträgt in Deutschland ungefähr 5%. Eine erbliche Prädisposition stellt einen der wesentlichsten Faktoren dar, die das Darmkrebsrisiko deutlich steigern können. Das Lynch-Syndrom ist das häufigste der erblichen Darmkrebs-Syndrome. Allein in Deutschland sind nach aktuellen Schätzungen ungefähr eine halbe Million Menschen vom Lynch-Syndrom betroffen. Ein Lynch-Syndrom liegt dann vor, wenn eines von 4 MMR-Genen (Mismatch Repair-Genen) von einer erblichen genetischen Veränderung (Keimbahn-Variante) betroffen wird. Diese Varianten führen dazu, dass die Reparatur von Fehlern im Erbgut nicht mehr korrekt funktioniert.

Lynch-Syndrom-Anlageträger haben daher ein deutlich erhöhtes Risiko von 50%, im Laufe des Lebens Darmkrebs zu entwickeln. Deswegen schlagen die aktuellen klinischen Richtlinien eine engmaschige regelmäßige Koloskopie vor. Die Koloskopie ist sehr gut geeignet, um Vorstufen des Darmkrebses zu erkennen und zu entfernen, bevor es zu einem bösartigen Tumor kommt. Jedoch entwickeln Lynch-Syndrom-Anlageträger obgleich engmaschiger Darmspiegelung mit Entfernung von Polypen manchmal Darmkrebs. Die Ursachen für inzidente Tumoren sind bisher nicht bekannt.

Eine Hypothese für die Entstehung inzidenter Tumoren ist die Existenz von Tumorvorstufen, die durch Darmspiegelung nicht erkannt werden können. Die Wissenschaftler Matthias Kloor, vom Institut für Pathologie am Universitätsklinikum Heidelberg, und Hendrik Bläker, vormals am Institut für Pathologie der Charité Universitätsmedizin Berlin und seit 1. April 2019 Direktor des Instituts für Pathologie am Universitätsklinikum Leipzig, haben im Jahr 2012 erstmals die Existenz solcher Läsionen nachgewiesen (1). Diese Läsionen sind rein morphologisch von der normalen Darmschleimhaut nicht zu unterscheiden, weisen aber auf der molekularen Ebene einen Verlust des entsprechenden Reparatur-Proteins auf. Man nennt sie daher „MMR-defiziente Krypten“. Das transformierende Potenzial solcher MMR-defizienter Krypten war bis jetzt unklar.

Im jüngst von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt ist es den Forschern nun gelungen, Beweise dafür zu finden, dass MMR-defiziente Krypten tatsächlich bedeutsame Vorstufen für Darmkrebs beim Lynch-Syndrom darstellen. Interessanterweise scheinen MMR-defiziente Krypten das Potenzial zu besitzen, sich auch ohne die Entstehung von sichtbaren Polypen, den klassischen Vorstufen des Darmkrebses, zu invasiven Tumoren weiterzuentwickeln (2). Dies hat unmittelbare klinische Relevanz, da die Effektivität der Koloskopie als Präventionsmaßnahme somit nicht für alle Typen Lynch-Syndrom-assoziierter Tumoren gleich zu sein scheint (3).

Tatsächlich deuten die Ergebnisse des Forschungsprojekts an, dass sich die Mehrzahl der Darmtumoren beim Lynch-Syndrom initial aus MMR-defizienten Krypten entwickeln könnte. Die durch das Projekt gewonnenen Kenntnisse haben somit zu einem neuen Tumorentstehungsmodell geführt, das die molekulare Vielfalt der Lynch-assoziierten Tumoren unterstreicht (4). Die Ergebnisse bilden die Basis für neue Präventionsstudien und ermutigen zur Entwicklung wirksamerer Präventionsansätze für Patienten mit erblicher Krebsprädisposition.

Lesen Sie hierzu auch: GI-Tumoren: Das Lynch-Syndrom

Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung

Literatur:

(1) Kloor et al. Lancet Oncol 13:598-606, 2012.
(2) Ahadova, Galon et al. Int J Cancer 143(1): 139-150, 2018.
(3) Engel, Ahadova, Seppälä et al. Gastroenterology 158(5): 1326-1333, 2020.
(4) Ahadova, Galon et al. Int J Cancer 143(1): 139-150, 2018.


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