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Medizin

06. Dezember 2018 Chemotherapiefrei und zeitlich begrenzt: neues Zweitlinien-Kombinationsregime bei CLL

Bei rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) ist Venetoclax (Venclyxto®) seit Kurzem als Kombinationstherapie mit Rituximab ab der Zweitlinie zugelassen. Die Kombination aus dem BCL2-Inhibitor und dem Anti-CD20-Antikörper bietet damit erstmals die Möglichkeit, eine chemotherapiefreie CLL-Behandlung mit begrenzter Dauer von 24 Monaten einzusetzen. Im Rahmen einer Pressekonferenz anlässlich der Zulassungserweiterung von Venetoclax zeigten die Referenten, wie sich durch die synergistische Funktion beider Substanzen besonders tiefe Remissionen erzielen lassen, die eine zeitliche Begrenzung der Therapie möglich machen. Dazu stellten sie u.a. die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MURANO vor. Darüber hinaus standen patientenzentrierte Aspekte wie Lebensqualität und Therapieadhärenz im Fokus.
Bei den Substanzen Venetoclax (Ven) und Rituximab (R) handelt es sich um Vertreter verschiedener Wirkstoffklassen mit voneinander unabhängigen Wirkmechanismen. Wie Prof. Dr. Christian Reinhardt, Universitätsklinikum Köln, in seinem Vortrag erklärte, induziert das small molecule Venetoclax die Apoptose durch Hemmung von BCL2. BCL2 verhindere, dass die Moleküle BAX und BAK die mitochondriale Membran durchlöcherten und so zelltodvermittelnde Substanzen in die Zelle gelangten. „Venetoclax stört die Interaktion zwischen BCL2 und diesen apoptosefördernden Molekülen. Der Wirkstoff schmiegt sich in die BCL2-Bindungstasche und hemmt die Funktion des Proteins so sehr effektiv“, erklärte Reinhardt.

Venetoclax sei sehr effektiv als Monotherapie bei Hochrisikopatienten, so der Experte weiter. Erworbene Resistenzen könnten den monotherapeutischen Einsatz in der Langzeitanwendung aber möglicherweise limitieren. Also habe man sich auf die Suche nach einem Kombinationspartner zur Umgehung dieses klinischen Problems gemacht. Eine präklinische Studie (1) sowie eine Vorläufer-Studie (2) zu MURANO hatten das Vorliegen eines synergistisch wirkenden Therapieprinzips nahegelegt. „Das Gesamtergebnis dieser Phase-Ib-Studie (2) war ausgezeichnet. Trotz teils mehrfacher Vorbehandlung konnte ein Ansprechen in 86% der Patienten und ein geschätztes progressionsfreies Überleben (PFS) nach 2 Jahren von 82% erreicht werden“, so Reinhardt weiter.
 
MURANO – deutliche Evidenz für die Kombinationstherapie

Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, Klinikum Schwabing, demonstrierte anhand der Daten der noch laufenden randomisierten klinischen Phase-III-Studie MURANO, dass das VenR-Regime der Standard-Chemoimmuntherapie aus Bendamustin + Rituximab (BR) im direkten Vergleich deutlich überlegen ist: Eine erste Zwischenauswertung der Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des von den Prüfärzten bewerteten PFS in der mit VenR behandelten Patientengruppe gegenüber der BR-Vergleichsgruppe. Dies resultierte in einem um 83% reduzierten Progressionsrisiko. Auch nach 3 Jahren, also ein Jahr nach Therapieende, seien 71% der Patienten aus dem VenR-Behandlungsarm noch progressionsfrei, wie ein aktueller Datenschnitt gezeigt habe. Für den BR-Behandlungsarm sei dies nur bei 15% der Patienten der Fall. Auch das  Gesamtüberleben (OS) war verlängert  (HR=0,48; 95%KI: 0,25.0,90; das mediane OS war in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht) (3,4).
 
„Das Besondere an MURANO ist, dass hiermit eine zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax geboren wurde“, erklärte Wendtner. Als eines der wichtigsten Ergebnisse der Studie stufte der Experte die Daten zur MRD-Negativität ein: „Im Venetoclax-Rituximab-Arm war bei circa 60% der Patienten auch noch nach 18 Monaten keine minimale Resterkrankung nachweisbar.“ Dies seien sehr gute Daten angesichts des Rezidiv-Settings und hochsensitiver Nachweismethoden. „Wir sehen hier einen deutlichen Unterschied zum BR-Arm, hier gelang dies nur bei ca. 10% der Patienten.“ Auch haben sich gemäß dem Experten in der Kombination aus Venetoclax und Rituximab keine neuen Sicherheitshinweise ergeben. „Jetzt nach Zulassung stellt die Kombinationstherapie für uns als Hämato-Onkologen einen signifikanten Standard für Patienten mit r/r CLL dar“, so Wendtner.
 
Chemotherapiefreie und zeitlich begrenzte Behandlung eröffnet neue Perspektiven

Als niedergelassene Hämato-Onkologin verdeutlichte Prof. Dr. Christina Theresa Rieger, Praxiszentrum Germering, am Fallbeispiel eines ihrer Patienten, welche Vorteile der neue Therapieansatz in Hinblick auf das Thema Lebensqualität birgt. Für diesen 55-jährigen Patienten mit r/r CLL, der beruflich stark engagiert sei, sei die zeitliche Belastung bzw. der durch die Chemotherapie bedingte Arbeitsausfall bei der in der Vergangenheit durchgeführten Therapie ein relevantes Problem gewesen. Das VenR-Regime könne hier die individuelle Lebensqualität verbessern und die Therapie für den Patienten gut erträglich und steuerbar machen. Auch bzgl. der Therapieadhärenz stufte die Expertin den neuen Behandlungsansatz als positiv ein: Aus Daten bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wisse man, dass ein klares zeitliches Limit zur Verbesserung der Adhärenz führe. „Für viele Patienten, insbesondere für die jüngeren unter ihnen, ist es wichtig, dass die Therapie begrenzt ist. Sie brauchen am zeitlichen Horizont nochmal eine therapiefreie Phase“, erklärte Rieger.

Auch in Hinblick auf das Sicherheitsprofil stufte die Expertin die Therapie als im Praxisalltag gut steuerbar ein: Ein Tumorlysesyndrom sei vermeidbar, wenn die Vorgaben bzgl. Aufdosierungsschema und Kontrolluntersuchungen während der ersten 5 Wochen der Venetoclax-Therapie gemäß Fachinformation eingehalten werden. Auftretende Neutropenien seien in der Studie grundsätzlich gut kontrollierbar gewesen.

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Souers AJ et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013;19(2):202-208.
(2) Seymour JF et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017;18(2):230-240.
(3) Fachinformation Venclyxto®, Stand: November 2018.
(4) Seymour JF et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107-1120.


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