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Medizin

03. Dezember 2019 CRISPR-Switch: Gene in definierter zeitlicher Reihenfolge ausschalten

Kaum eine Gentechnologie hat in den letzten Jahren so viel Aufmerksamkeit in der Öffentlichkeit erregt und gleichzeitig die molekulare Grundlagenforschung revolutioniert. Im Rahmen erster klinischer Studien wurde „CRISPR“ zur Behandlung von Blutkrankheiten bei Patienten angewandt – mit äußerst vielversprechenden Ergebnissen. Die neue Technologie namens „CRISPR-Switch“ ermöglicht es nun, die CRISPR-Technik noch präziser anzuwenden.
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Die Genschere oder CRISPR/Cas9 ist eine Technologie, mit der sich sich Gene gezielt verändern lassen. Ursprünglich basiert die Technologie auf einem Trick der Evolution: Einem molekularen Abwehrmechanismus, mit dem sich Bakterien gegen Viren schützen, indem sie virale Sequenzen in ihrer eigenen DNA abspeichern und als „Suchbegriffe“ verwenden, um anschließend neu eindringende Viren zu erkennen und zu zerschneiden.

Was viele nicht wissen: Die Grundlagen für diese Technik wurden unter anderem auch in Wien gelegt. Nun zeigt ein Team Wiener Forscher, die teilweise bereits an der Entdeckung der Genschere beteiligt waren, ein „Upgrade“ dieser Technologie, um Funktion und Zusammenspiel von Genen in Zukunft noch präziser erforschen zu können. Dies berichteten die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Communications (1).

CRISPR-Switch erlaubt es, die Genschere zu unterschiedlichen Zeiten und an unterschiedlichen Orten in der Zelle effizient zu kontrollieren. Dafür sorgt eine Optimierung der „guide-RNA“, jenes zellulären Suchbegriffes, der die Genschere an ihr Ziel – ein bestimmtes Gen – führt. Dabei werden jene guide-RNAs unter die Kontrolle von bestimmen Proteinen – Cre-Rekombinasen – gestellt, die ein gezieltes An- und Ausschalten der Aktivität ermöglichen.
 
CRISPR-Switch-Technologie (© IMBA/Kaminski Grafik)
CRISPR-Switch-Technologie (©IMBA/Kaminski Grafik)


Das Novum von CRISPR-Switch: Die Technologie kann schnell und ohne erkennbare Undichtigkeiten eingeschaltet werden und wirkt besonders fehlerfrei und zielgerichtet. „Frühere Systeme basierten vor allem auf einer Regulierung des Enzyms Cas9, was aber Zellen schädigen und in einem Organismus zu möglichen Immunantworten führen kann. CRISPR-Switch ist dank der Optimierung der guide-RNAs und Cre-Rekombinasen besonders schnell, robust und vielseitig einsetzbar,“ erklärt Krzysztof Chylinski von den Vienna BioCenter Core Facilities, der gemeinsam mit Maria Hubmann Co-Erstautor der aktuellen Publikation ist.

CRISPR-Switch – Ein neues Tool für die Krebsforschung

Ein Standard in den molekularen Biowissenschaften ist es, ein Gen gezielt auszuschalten, um festzustellen, welche Funktion es in der Zelle hat. Gerade bei sehr komplexen Erkrankungen wie Krebs ist eine Ansammlung bestimmter Mutationen an verschiedensten Stellen im Genom, die zu verschiedenen Zeiten passieren, maßgeblich für die Tumorentstehung.

„Mit CRISPR-Switch können wir nun auch erstmals Gene in definierter zeitlicher Reihenfolge ausschalten lassen. Gerade für die Untersuchung komplexer Krankheiten, die durch ein zeitliches Zusammenspiel vieler Gene entstehen, hat CRISPR-Switch großes Anwendungspotential,“ so Ulrich Elling, Gruppenleiter am IMBA über die neue Technologie.

Die Wissenschaftler konnten im Mausmodell nachweisen, dass die zeitliche Abfolge von Mutationen für die Tumorbildung entscheidend ist: Zwei bestimmte Gene, NF1 und TRP53, die mit der Entstehung eines besonders bösartigen Tumors, dem Glioblastom, in Verbindung stehen, wurden untersucht. Für die Krebsentstehung war tatsächlich maßgeblich, dass TRP53 vor NF1 ausgeschaltet wurde und nicht umgekehrt.

„Die CRISPR-Switch-Methode kann bei der Erforschung verschiedenster Tumorarten angewendet werden, wo wir nicht nur die molekularen Vorgänge der Krebsentstehung erforschen können, sondern auch jene noch wenig bekannte Mechanismen, die einen Tumor am Leben erhalten,“ äußert sich Elling über das medizinische Potential der neuen CRISPR-Switch Technologie.

Quelle: IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften GmbH

Literatur:

Chylinski K, Hubmann M, Hanna RE et al.
CRISPR-Switch regulates sgRNA activity by Cre recombination for sequential editing of two loci.
Nature Communications 2019; doi: 10.1038/s41467-019-13403-y


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