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Medizin

05. Juli 2018 CP-CML: 5-Jahres-Langzeitdaten bestätigen tiefes Ansprechen auf Ponatinib

"Die chronische myeloische Leukämie (CML) macht 13% aller Leukämien aus, und ihre Therapie und -ziele haben sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert", erläuterte Prof. Dr. Gianantonio Rosti, Bologna, Italien. Es wurden Medikamente für die chronische Phase (CP) entwickelt, die die Blastenkrise verzögern/verhindern und die CML so in eine chronische Krankheit verwandelt haben. So überblickt man mittlerweile mehr als 15 Jahre Therapieerfahrung mit dem Erstgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Imatinib. Zudem hat man mit TKIs der zweiten und dritten Generation auch für die ca. 45% der Patienten, die gegen Imatinib resistent werden, weiter die Möglichkeit des Remissionserhalts. Nun wurden auf dem EHA aktuelle Daten der Phase-II-Studie PACE (1)  zu dem Drittgenerations-TKI und Pan-BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib vorgestellt.
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Die Studien ENESTnd und DASISION haben gezeigt, dass mit Nilotinib bzw. Dasatinib das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) vergleichbar ist und dass mit diesen TKIs nach Vortherapie mit Imatinib tiefe molekulare Remissionen bis MR5 (< 0,001% BCR-ABLIS) möglich sind. Entsprechend wurden auch die Therapieziele angepasst, sagte Rosti, der auch dem Panel der ELN angehört: Von der Reduktion um 3-Log-Stufen (major molecular response, MMR) und der per FISH detektierbaren "Complete cytogenetic response" (CCyR) hin zu molekularen Remissionen unter die Grenze des Detektierbaren (MR um 4,5 oder 5 Log-Stufen). Das neue Therapieziel, das daraus folgt, ist die Therapiefreiheit (therapiefreie Remission, TFR). Studien wie STIM und TWISTER haben gezeigt, dass nach 3 Jahren Therapiestopp 40% der CML-Patienten weiter in Remission waren.

Prof. Dr. Fausto Castagnetti, Bologna, Italien, stellte auf dem EHA 2018 in Stockholm aktuelle Daten der Phase-II-Studie PACE (1) zu Ponatinib vor. 60% der CP-CML-Patienten waren bereits mit mehr als 3 TKI vorbehandelt, 80% hatten Resistenzen gegen Nilotinib und Dasatinib entwickelt. Die 5-Jahres-OS-Rate betrug 73%, progressionsfrei waren nach 5 Jahren noch 53%. „Die bekannten Nebenwirkungen, die 45% der Patienten unter Ponatinib erfuhren, waren Rash, Bauchschmerzen und Thrombozytopenie. Allerdings zeigte sich erstmals eine höhere Inzidenz an arteriellen okklusiven Ereignissen (AOE) (29% alle Grade, 23% Grad 3/4) sowie thromboembolischen Ereignissen (VTE), sodass in der Studie ab 2013 die Dosis auf 15 mg/Tag reduziert wurde“, so Castagnetti. Nach diesem Zeitpunkt entwickelten 17% der CP-CML-Patienten erstmals eine AOE, die Inzidenz sank also. Das Ansprechen blieb auch unter der Dosisanpassung erhalten. „Das frühe Erreichen einer CCyR und Absenken der BCR-ABL-Transkripte war mit einem verbesserten Überleben verbunden, ungeachtet der reduzierten Dosierung.“

„Die Langzeit-Ergebnisse über 5 Jahre zeigen, dass man mit Ponatinib ein tiefes, langanhaltendes und klinsch relevantes Ansprechen bei diesen schwer vorbehandelten CP-CML-Patienten erreicht hat. Der TKI ist potenter gegen Mutationen und kann auch bei T3151-Mutation eingesetzt werden. Aufgrund der erhöhten AOE-Inzidenz, die PACE ebenfalls gezeigt hat, ist unsere Empfehlung, mit der vollen Dosis von 45 mg zu starten, und bei MCyR-Patienten eine Dosisreduktion auf 30 oder 15 mg zu erwägen. Es gibt noch keine Daten zu einer AOE/VTE-Prophylaxe bei diesen Patienten, aber Aspirin oder Clopidogrel können hier eingesetzt werden“, sagte Rosti.
 
 ab

Quelle: Fachpressekonferenz Iclusig® anlässlich der Jahrestagung der EHA „Therapy with 3rd Generation TKI in CML“, 27.06.2018, Frankfurt; Veranstalter: Incyte

Literatur:

1. Cortes J et al. Blood 2018.


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