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Medizin

15. Juni 2020 CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie

Chronische myeloische Leukämie (CML)-spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna®) haben in klinischen Studien ihre Überlegenheit gegenüber dem Erstgenerations-TKI Imatinib hinsichtlich des Erreichens rascherer und tieferer Remissionen gezeigt (1). Ein tiefes Ansprechen ist wiederum die Voraussetzung für das Erreichen einer therapiefreien Remission (TFR). Die ENESTcmr-Studie hatte bereits gezeigt, dass bei CML-Patienten in der chronischen Phase, bei denen unter Imatinib in der Erstlinie kein tiefes molekulares Ansprechen (DMR) dokumentiert wurde, dieses nach Umstellung auf Nilotinib dann doch erreichbar war (2). Nun bestätigen Daten der ENESTpath-Studie, die bei der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 vorgestellt wurden, dass eine 24-monatige Behandlung mit Nilotinib (Induktion und Konsolidierung) in der Zweitline zu hohen Raten an tiefen molekularen Remissionen bei den Patienten führt (3).
Entsprechend den Empfehlungen des European LeukemiaNET (ELN) ist das Erreichen einer TFR ein wichtiges Behandlungsziel bei der CML. Die ENESTcmr-Studie hatte ergeben, dass für einen substanziellen Anteil von Patienten, die unter einer Erstlinientherapie mit Imatinib keine MR4 (BCR-ABL1IS < 0,01%) or MR4,5 (BCR-ABL1IS < 0,0032%) erzielten, nach Switch auf Nilotinib ein solches tiefes molekulares Ansprechen als Voraussetzung für eine TFR doch erreichbar war (1). Es ist aber bisher nicht bekannt, wie lange Nilotinib in der Zweitlinie gegeben werden sollte, um eine optimale Rate an anhaltender TFR zu erreichen. Um diese Frage zu beantworten, wurde die Phase-III-Studie ENESTpath aufgelegt. Sie soll ermitteln, ob 12 oder 24 Monate einer Konsolidierungsbehandlung mit Nilotinib besser geeignet sind, eine TFR zu erreichen und mind. 12 Monate lang aufrechtzuerhalten.
 
Im Rahmen der Studie erhalten CML-Patienten, die zuvor mind. 24 Monate mit Imatinib behandelt worden waren, während einer je 12-monatigen Induktions- und Konsolidierungsphase jeweils Nilotinib in der Dosierung von 300 mg bid. Bei Patienten, die am Ende dieser Behandlung ein anhaltendes molekulares Ansprechen (≥ MR4) erreichen („stabile MR4“), wird nach 1:1-Randomisierung die Medikation entweder abgesetzt (TFR) oder für weitere 12 Monate weitergeführt. Die aktuelle Analyse umfasst die Ergebnisse aus den ersten 24 Monaten der Nilotinib-Behandlung (12 Monate Induktion und 12 Monate Konsolidierung) (3).

Wie Dr. Delphine Rea, Paris, Frankreich, und Kollegen berichteten, erreichten von den 620 eingeschlossenen Patienten (medianes Alter 52 Jahre) 239 (38,5%) am Ende der 24-monatigen Behandlung eine stabile MR4, 381 (61,5%) dagegen nicht. Auch 76 Patienten (12,3%), die die MR4 bereits bei Therapiebeginn aufwiesen, davon 52 in der Gruppe mit stabiler und 24 in der Gruppe mit instabiler MR4, gingen in die Auswertung ein.

Die kumulativen Raten an MR4 bzw. MR4,5 betrugen für alle Patienten nach 24 Monaten Nilotinib 72,4% bzw. 47,9%. Insgesamt erreichten 44% der Patienten eine MR4 und 24,5% eine MR4,5 im Laufe der 24-monatigen Behandlung mit Nilotinib. Unter den Patienten mit stabiler MR4 wurde in 94,6% und 59,8% der Fälle eine MR4 bzw. MR4,5 erreicht gegenüber 12,3% und 2,4% bei Patienten mit instabiler MR4. Das Ansprechen unter Nilotinib trat bei den Patienten mit anhaltender tiefer Remission zudem schnell ein. Bei 91,8% der Patienten mit stabiler MR4 und bei 82,5% der Patienten mit stabiler MR4,5 hatte sich die Anzahl der BCR-ABL1-Transkripte bereits binnen 3 Monaten halbiert (3).

Nebenwirkungen (AEs) aller Grade traten bei 88,2% und AEs von Grad 3/4 bei 29,5% auf. Schwerwiegende AEs, die in Bezug zur Medikation gebracht werden konnten, wurden bei 8,9% dokumentiert (5,9% in der Gruppe mit stabiler und 10,8% in der Gruppe mit instabiler MR4). Herz- und Gefäßereignisse wurden bei 4,5% der Patienten beobachtet. Die Rate an AEs speziell kardiovaskulärer Art war damit vergleichbar mit der anderer Zweitgenerations-TKI.

Rea et al. schließen aus den bisher vorliegenden Daten der ENESTpath-Studie, dass unter einer 24-monatigen Therapie mit Nilotinib (Induktion und Konsolidierung) in der Zweitlinie mit vorangegangener Imatinib-Behandlung insgesamt 72,4% Patienten eine MR4 bzw. 47,9% eine MR4,5 erreichten. Bei 44% bzw. 24,5% trat die MR4 bzw. MR4,5 unter der 24-monatigen Zweitlinienbehandlung auf. Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit früheren Ergebnissen überein. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale beobachtet.

Die eigentliche Fragestellung der Studie, nämlich ob eine 12- oder 24-monatige Konsolidierung mit Nilotinib besser geeignet ist, um eine anhaltende TFR zu erreichen, kann erst in einer späteren Phase der Studie beantwortet werden.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: EHA25 Virtual

Literatur:

(1) Hochhaus A et al. Leukemia 2016;30(5):1044-54.
(2) Hughes TP et al. Blood 2014;124(5):729-36.
(3) Rea D et al. Molecular response by 24 months of nilotinib 300 mg bid treatment in patients with chronic myeloid leukemia (CML) who failed to achieve DMR with imatinib: results from the ENESTpath study. EHA25 Virtual, Abstract  EP743.


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