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Medizin

20. April 2018
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CML: BCR-ABL-Mutationsdiagnostik und deren Bedeutung für die tägliche Behandlung

Durch den Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) konnte die Therapie der chronischen myeloischenLeukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL) entscheidend verbessert werden. Dennoch stellen resistenzvermittelte Rezidive ein klinisch relevantes Problem und eine große Herausforderung in der Behandlung dar. Die häufigste Ursache hierbei sind Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne. Trotz ihrer relativ geringen Empfindlichkeit wird die Sanger-Sequenzierung vom European LeukemiaNet (ELN) derzeit noch als Standardmethode für die Mutationsanalyse im Rahmen des molekularen Monitorings der CML und Ph+ ALL empfohlen (1). Neue, sensitivere Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen eine qualitativ und quantitativ umfassendere Analyse der Komplexität und Dynamik der mutierten Klone. Prof. Dr. Simona Soverini von der Universität Bologna erläuterte die Entwicklung der diagnostischen Möglichkeiten und das Potenzial der NGS-Verfahren am Beispiel der CML und ALL.
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Wichtige Aspekte auf einen Blick:
 
- Die genetische Instabilität bei Ph+ Leukämien begünstigt die Akkumulation zusätzlicher genetischer Aberrationen und weiterer Mutationen, die das Progressionsrisiko erhöhen.
- Die klonale Selektion zu verhindern, ist besser als aufgetretene TKI-resistente Klone zu behandeln.
- Die BCR-ABL-Mutationsprofile sind von Art und Reihenfolge der TKI-Inhibition abhängig.
- Nach TKI-Versagen in der Erst- oder Zweitlinie ist die optimale Sequenz der weiteren TKI-Abfolge wichtig.
- Das BCR-ABL-Mutationsscreening ermöglicht einen rechtzeitigen TKI-Wechsel bei Therapieversagen und liefert wichtige Informationen bezüglich der TKI-Wahl und der Abfolge in der Sequenz.
- NGS-Verfahren ermöglichen eine verbesserte BCR-ABL-Mutationsanalyse und eine frühere Detektion von TKI-Resistenzmutationen.
 
Das Auftreten einer klinischen Resistenz gegenüber Erst- und Zweitgenerations-TKI ist häufig zurückzuführen auf eine BCR-ABL-Mutation in einem leukämischen Klon. Dies ist mit einem Wiederanstieg der BCR-ABL-Expression und manchmal auch mit dem Verlust des zytogenetischen Ansprechens assoziiert. BCR-ABL-Mutationen werden aber nicht durch TKI ausgelöst, sondern entstehen unabhängig aufgrund einer allgemeinen genomischen Instabilität der Leukämiezellen und werden unter der jeweiligen TKI-Therapie selektioniert (2). „Die bei CML und ALL entscheidenden Hotspot-Genregionen der BCR-ABL-Kinasedomäne, in denen resistenzvermittelnde Mutationen auftreten, sind mittlerweile umfänglich bekannt“, so Frau Professor Soverini. Je höher die Anzahl dieser von ihr als „Achilles-Fersen“ der TKI bezeichneten Hotspots ist, umso wahrscheinlicher sei die Entwicklung einer Resistenz, erklärte sie weiter. So sind bei Imatinib mehr als 50 Mutations-Hotspots bekannt, während bei Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib das Spektrum der Resistenzmutationen mit jeweils drei bis vier Hotspots deutlich enger, aber teilweise überlappend ist. Im Vergleich dazu zeigt der Drittgenerations-TKI Ponatinib (Iclusig®*) keine Lücke in der Wirksamkeit gegenüber den bisher schwer behandelbaren Mutationen inklusive der T315I, die bisher nur von Ponatinib gehemmt wird (3,4).
 
BCR-ABL-Mutationsprofile von Art und Reihenfolge der TKI-Inhibition abhängig

 
Daten aus klinischen Studien lassen darauf schließen, dass der sequenzielle Einsatz von TKI mit unvollständigem Wirkspektrum gegenüber BCR-ABL-Mutationen zum Auftreten von bestimmten Mutationsmustern führt, wie z. B. zur Selektion der multiresistenten T315I-Mutation oder zum Erwerb neuer TKI-spezifischer Mutationen. Diese können in Form von zusammengesetzten Mutationen im selben Klon (sog. Compound-Mutationen) oder als multiple Einzelmutationen in unterschiedlichen Zellklonen auftreten (5). Die Compound-Mutationen sind in ihrer Zusammensetzung abhängig vom eingesetzten TKI und von der TKI-Abfolge und führen oft zur kompletten Resistenz gegenüber Erst- und Zweitgenerations-TKI, vor allem wenn sie in Kombination mit der T315I-Mutation auftreten (3). Ponatinib hingegen zeigte in vitro auch bei einigen dieser schwer behandelbaren Compound-Mutationen eine Wirksamkeit (3). Des Weiteren wurde gezeigt, dass die sequenzielle Resistenz gegenüber einem Zweit- oder Drittlinien-TKI in der Mehrheit der Fälle mit dem Auftreten neuer BCR-ABL-Mutationen verbunden ist und dass Patienten, die bereits BCR-ABL-Mutationen aufweisen, für die Entstehung zusätzlicher Mutationen mit sequenzieller TKI-Resistenz prädisponiert sind (6). All das spricht für die Individualisierung der Zweit- und Drittlinientherapie entsprechend dem Mutationsstatus. „Dies kann auch sensitive Detektionsverfahren involvieren, denn multiple Mutationen können in geringer bzw. niederfrequenter Zahl koexistieren, während der Zweit- oder Drittlinientherapie selektiert werden und dann jederzeit hervortreten und zur Resistenz führen“, erklärte Professor Soverini.
 
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