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Medizin

17. Juli 2019 CLL: Zielgerichtete Medikamente und zeitlich begrenzte Therapieprotokolle rücken in den Fokus

In der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gewinnen 2 Merkmale in der aktuellen therapeutischen Entwicklung an Bedeutung: Zum einen lösen zielgerichtete Medikamente die jahrelang vorherrschenden Chemoimmuntherapien zunehmend ab. Zum anderen rücken mit diesen zielgerichteten Therapien auch zeitlich begrenzte Therapieprotokolle in den Vordergrund – nicht zuletzt, da dieser Aspekt den Bedürfnissen und Präferenzen der Patienten entgegenkommt. Dies waren 2 der Erkenntnisse aus dem wissenschaftlichen Symposium zur CLL im Rahmen des diesjährigen Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Amsterdam.
Zeitliche Begrenzung dank tiefer Remissionen in der Zweitlinie

Im Kontext einer Kasuistik eines Patienten mit r/r CLL erörterte John Seymour, Adelaide/Australien, Chemotherapie-freie Therapieansätze. Die wichtigsten Optionen stellen hier Ibrutinib, basierend auf der Phase-III-Studie RESONATE, sowie Venetoclax in Kombination mit Rituximab, basierend auf der Phase-III-Studie MURANO, dar (1-3). Die Ergebnisse der MURANO-Studie hatten das Konzept einer zeitlich begrenzten Therapie mit zielgerichteten Substanzen in der CLL erstmals möglich gemacht: Die fast 400 Patienten erhielten den Anti-CD20-Antikörper Rituximab und zusätzlich entweder 6 Zyklen Bendamustin (BR) oder den BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VenR) für maximal 2 Jahre. Die Patienten im VenR-Arm profitierten von einem deutlich besseren progressionsfreien Überleben (PFS; nach 3 Jahren 71,4% vs. 15,2%; HR= 0,16; 95%-KI: 0,12-0,23) und Gesamtüberleben (OS; HR=0,5; 95%-KI: 0,30-0,85; (2)). Darüber hinaus waren die Patienten, die nach Abschluss der 2-jährigen Therapie mit Venetoclax MRD-negativ (minimale Resterkrankung) waren, nahezu alle (97,6%) auch 10 Monate später noch progressionsfrei (2). Auf Basis der Studie erhielt der BCL-2-Inhibitor Venetoclax im Oktober 2018 die Zulassungserweiterung für die Kombinationstherapie mit Rituximab bei r/r CLL bei einer auf 24 Monate begrenzten Behandlungsdauer (4). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren, wie Seymour in seinem Vortrag zeigte, mit knapp 60% der Fälle Neutropenien, wobei davon lediglich 3,6% febriler Natur waren. Unter monotherapeutischer Gabe von Venetoclax kam es nur in knapp 12% der Fälle zu Neutropenien, die allesamt keinen febrilen Charakter hatten (5).

Vorteile zeitlich begrenzter Protokolle

Neue Therapieprotokolle erreichen gemäß Seymours Ausführungen bei einem hohen Anteil der Patienten ein tiefes Ansprechen inkl. MRD-Negativität, welches sich in länger anhaltenden Remissionen niederschlägt. Die dadurch gegebene Möglichkeit einer zeitlichen Begrenzung berücksichtigt gemäß dem Experten die Wünsche der Patienten. Die Compliance bei einer dauerhaften Therapie sei seiner Meinung nach schwankend bzw. als unsicher einzustufen. Darüber hinaus sei die zeitliche Begrenzung bei einer Therapie sinnvoll und notwendig, um mutmaßlich Resistenzentwicklungen zu vermeiden: Bei längerer Anwendung solcher Substanzen könnten sich Zellklone entwickeln, in welchen die Zielproteine charakteristische Mutationen aufweisen. In der Folge werden sie resistent gegen die Medikation (6).

Zusätzlicher Anti-CD20-Antikörper nimmt keinen Einfluss auf PFS

Wie William Wierda, Houston/USA, in seinem Vortrag u.a. ausführte, sei ein Ziel in der Erstlinie, mit der effektivsten Therapie tiefe Remissionen und behandlungsfreie Intervalle zu erreichen. Für den Erfolg einer klassischen Chemoimmuntherapie in der Erstlinie spiele dabei das Erzielen einer MRD-Negativität eine wichtige Rolle: Anhand von Daten zum PFS nach Behandlung mit einem FCR-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) zeigte Wierda, dass Patienten, die durch die Therapie MRD-Negativität erreichten, eine günstige Prognose haben. Für Patienten mit nicht mutiertem IGHV-Status stelle eine Dauertherapie mit Ibrutinib, gezeigt anhand der Studien E1912 (vs. FCR) bzw. ALLIANCE (vs. BR), eine überlegene Therapieoption dar. Der Zusatz eines Anti-CD20-Antikörpers zu Ibrutinib hatte keinen Effekt auf das (progressionsfreie) Überleben der Patienten (7,8).

Neuer Ansatz für therapienaive Patienten

In einem weiteren Vortrag forderte Stephan Stilgenbauer, Homburg, dazu auf, Chemoimmuntherapien in Zukunft zunehmend durch Chemotherapie-freie Protokolle mit zielgerichteten Substanzen zu ersetzen, deren Wirkmechanismus sich an der Biologie der Erkrankung orientiert (z. B. BTK- oder BCL-2-Inhibitoren). Insbesondere bei älteren CLL-Patienten konnte die Wirksamkeit dieser Substanzen belegt werden. So zeigte sich eine Ibrutinib-Dauertherapie Chemotherapieregimen bestehend aus BR oder ClbG in dieser Patientengruppe überlegen (8,9). Derzeit wird zudem ein Chemotherapie-freies und zeitlich begrenztes Protokoll mit Venetoclax untersucht: Die Deutsche CLL-Studiengruppe hat beim ASCO-Kongress 2019 in Chicago sowie beim EHA-Kongress 2019 in Amsterdam die ersten Resultate ihrer CLL14-Studie vorgestellt, die zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert wurden (10-12). In dieser erhielten ältere Patienten mit Komorbiditäten 6 Zyklen Obinutuzumab und zudem entweder Chlorambucil (ClbG) oder Venetoclax (VenG), beides auf eine Behandlungsdauer von ca. einem Jahr (12x 28-tägige Zyklen) begrenzt. Stilgenbauer nahm in seinem Vortrag Bezug auf diese Studie: Eine Überlegenheit von VenG, so Stilgenbauer, werde bereits beim PFS deutlich: Die 2-Jahres-Raten lagen bei 88,2% gegenüber 64,1% im Kontrollarm, die HR betrug 0,35, das entspricht einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um nahezu zwei Drittel (p < 0,001) (12). Den größten Nutzen haben laut Stilgenbauer CLL-Patienten mit einem ungünstigen genetischen Profil wie es bei einem unmutierten IGHV-Status der Fall ist. Das veranschaulichen die PFS-Raten dieser Subgruppe im Zeitverlauf: Unter VenG erzielen Patienten mit unmutiertem IGHV-Lokus ein vergleichbares Therapieergebnis wie Patienten mit mutiertem Status.

Biologische Charakteristika als Basis für Therapieentscheidung

Die Behandlungsrealität von CLL-Patienten unterliegt also einem starken Wandel – auch in Hinblick auf die Kriterien, die zur Wahl der Behandlungsmethode herangezogen werden: Neben Komorbiditäten müssen die Präferenzen des Patienten sowie die biologischen Charakteristika der Erkrankung in Betracht gezogen werden, wie Seymour in seinem Vortrag erläuterte. Bislang war die körperliche Fitness des Patienten ein maßgeblicher Parameter bei der Wahl der Behandlungsmethode. „Go-go, Slow-go und No-go waren Fitness-basierte Einteilungen. Nun geht der Trend hin zur Behandlung orientiert an der biologischen Grundlage der CLL-Erkrankung“, fasste der Experte zusammen.

Antrag auf Zulassung für Venetoclax-Obinutuzumab-Erstlinientherapie

Die US‑amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab bereits im Mai diesen Jahres auf Grundlage dieser Resultate der CLL14‑Studie zur Behandlung therapienaiver Patienten mit CLL oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom zugelassen (13). Bei der European Medicines Agency (EMA) wurde der Antrag auf Zulassungserweiterung für die Erstlinientherapie kürzlich eingereicht.

Quelle: Abbvie

Literatur:

(1) Byrd JC et al. Long-term efficacy and safety with ibrutinib (ibr) in previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL): Up to four years follow-up of the RESONATE study. J ClinOncol 2017; 35 (15 Suppl): Abstract 7510.
(2) Kater AP et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2019; 37 (4): 269-277.
(3) Seymour J et al. MURANO trial establishes feasibility of time-limited venetoclax-rituximab (VenR) combination therapy in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2018; 132:184.
(4) Fachinformation Venclyxto®, Stand Juni 2019.
(5) Seymour J et al. MURANO Trial Establishes Feasibility of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VenR) Combination Therapy in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2018; 132: Abstract 184.
(6) Blombery P et al. Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia. Cancer Discov 2019, 9 (3): 342-353.
(7) Shanafeld TD et al. A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). Blood 2018; 132: Abstract LBA-4.
(8) Woyach JA et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 2018; 379 (26): 2517-2528.
(9) Moreno C et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20(1): 43-56.
(10) Fischer K et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD-) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): 7502.
(11) Fischer K et al. Fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab improves progression-free survival and minimal residual disease negativity in patients with previously untreated CLL and comorbidities. HemaSphere 2019; 3 (suppl): 26-27.
(12) Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380 (23): 2225-2236.
(13) FDA approves venetoclax for CLL and SLL. Aufrufbar unter: www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-venetoclax-cll-and-sll. Letzter Zugriff: Juli 2019.


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