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Medizin

12. März 2020 CLL: Tiefe Remissionen durch zeitlich begrenzte Kombinationen

„Die Prinzipien, mit der wir die chronische lymphatische Leukämie behandeln, haben sich auf vielfältigen Ebenen verändert – sowohl was die Dauer der Therapie angeht als auch in Hinblick auf die Kombinationen der verschiedenen Substanzen“, fasst Dr. Othman Al-Sawaf, Köln, den aktuellen Wandel in der Indikation bei einem von AbbVie unterstützten Symposium im Rahmen der Industrieausstellung des Deutschen Krebskongresses in Berlin zusammen. Er ging in seinem Vortrag u.a. auf zielgerichtete Kombinationstherapien mit Venetoclax (Venclyxto®) ein, die aufgrund ihrer hohen Effektivität zeitlich begrenzt eingesetzt werden, und erläuterte die hohe Relevanz der MRD-Negativität (MRD) für den Erfolg dieser Regime. Angesichts verschiedener chemotherapiefreier Optionen für rezidivierte/refraktäre Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) diskutierte Prof. Dr. Clemens Wendtner, München, in seinem Referat u.a. optimale Therapiesequenzen in der Zweitlinie.
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Zeitliche Begrenzung im rezidivierten/refraktären Setting

Das bislang einzige außerhalb klinischer Studien verfügbare zeitlich begrenzte chemotherapiefreie CLL-Regime ist die Kombination aus dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Ven) und dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R). „Solange wir die Erkrankung nicht sicher heilen können, ist es wichtig, dass wir für die Patienten eine lange Zeit ohne Therapie sicherstellen“, erklärte Al-Sawaf. Basis für die Zulassung für r/r CLL waren die Ergebnisse der internationalen, multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie MURANO: Hier war VenR mit einer auf 24 Monate begrenzten Behandlungsdauer der Chemoimmuntherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) überlegen (1, 2): Im Median 48 Monate nach Studienbeginn bzw. im Median 22 Monate nach Therapieende war das Risiko für Progression oder Tod im VenR-Behandlungsarm um 81% reduziert (HR=0,19; p < 0,0001); 57,3% der VenR-Patienten waren nach 4 Jahren noch progressionsfrei am Leben (3), wie Wendtner in seinem Vortrag zeigte.

Tiefe der Remissionen auch bei zielgerichteten Ansätzen relevant

Wie Al-Sawaf anhand von Daten aus der Chemoimmuntherapie verdeutlichte, spielt die Tiefe der Remission bzw. das Erreichen eines negativen MRD-Status eine wichtige Rolle für die Krankheitskontrolle. MRD-Negativität war hier mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) verbunden und dies unabhängig vom erreichten klinischen Remissionsstatus (komplett vs. partiell). Dieser Zusammenhang spiegelt sich ihm zufolge auch in den Ergebnissen der MURANO-Studie wider: MRD-negative Patienten (< 10-4) schnitten mit Abstand am besten ab. „Man sieht auch hier: Je tiefer die Remissionen sind, desto länger das progressionsfreie Überleben.“ Die Vorteile beim PFS übertragen sich auch auf das OS: Nach 4 Jahren waren im VenR-Arm noch 85,3% der Patienten am Leben, im BR-Behandlungsarm dagegen 66,8% (HR=0,41; deskriptiver p < 0,0001) (3).

Prinzip der zeitlichen Begrenzung in der Erstlinie

Die CLL14-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) untersucht Venetoclax in Kombination mit einem anderen Anti-CD20-Antikörper – Obinutuzumab (G) – und einer im Vergleich zu MURANO nochmals verkürzten Anwendungsdauer: Nicht vorbehandelte Patienten mit Komorbiditäten erhielten zunächst 6 Zyklen einer Kombinationstherapie bestehend aus entweder Venetoclax oder Chlorambucil mit Obinutuzumab, gefolgt von weiteren 6 Zyklen mit Venetoclax oder Chlorambucil (Gesamttherapiedauer 12 Zyklen=336 Tage). Die chemotherapiefreie VenG-Kombination war der ClbG-Chemoimmuntherapie in Hinblick auf den primären Endpunkt PFS deutlich überlegen – nach im Median fast 40 Monate nach Studienbeginn betrug die HR=0,31 (p < 0,0001) (4). Vor allem aber erreichten 3 Monate nach Behandlungsende im VenG-Behandlungsarm mehr als doppelt so viele Patienten im peripheren Blut eine MRD-Negativität (75,5% vs. 35,2%; p < 0,001); im Knochenmark waren es 56,9% versus 17,1% (p < 0,001) (5). In Deutschland ist die Erstlinientherapie bislang nicht Teil der Zulassung für Venetoclax. Ein entsprechender Antrag von AbbVie auf Zulassungserweiterung wurde am 30. Januar 2020 durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) positiv beurteilt.

VenG-Benefit auch in Subgruppen deutlich

Wie Al-Sawaf weiter ausführte, konnte im Rahmen der Studie gezeigt werden, dass die VenG-Kombinationstherapie bei allen relevanten genetischen Subgruppen mit bisher ungünstiger Prognose (unmutierter IGHV-Status, Vorliegen einer 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation) der ClbG-Kombinationstherapie überlegen war. Ein besonderes Augenmerk legte die CLL14-Studie dabei auf die Subgruppe der Patienten mit komplexem Karyotyp: „Traditionell sind dies die Patienten, die nicht effektiv behandelt werden konnten bzw. bislang über alle Therapieregime hinweg einen Nachteil hatten.“ In der CLL14-Studie zeigten sich hingegen laut Al-Sawaf in Hinblick auf PFS-, OS- und MRD-Negativitätsraten unter VenG keine Unterschiede zwischen den Patienten mit komplexem und normalem Karyotyp (6).

Therapiesequenzen im Kontext der CLL-Leitlinie

Wendtner stellte in seinem Vortrag u.a. die Therapiealgorithmen der Onkopedia-Leitlinie zur CLL vor. Die Erstlinientherapie sei zwar homogener geworden, aber Parameter wie der IGHV-Status spielten hierin aktuell noch eine wichtige Rolle für die spezifische Therapieempfehlung, wie er erörterte. Für Hochrisikopatienten mit TP53-Aberration ist in der Erstlinie eine Dauertherapie mit dem Hemmer der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) Ibrutinib empfohlen. Bei entsprechender Kontraindikation kann Venetoclax als Monotherapie oder eine Kombination aus Idelalisib und Rituximab gegeben werden. Bei normalem Risiko stehen der BTKi oder eine Chemoimmuntherapie in Abhängigkeit von Fitness, Alter (< oder > 65 Jahre) sowie IGHV-Mutationsstatus zur Verfügung (7). „Wenn die Kombination Venetoclax-Obinutuzumab kommt, wird sich die Therapielandschaft in der CLL nochmals mächtig ändern. Wir hätten dann die Auswahl aus 3 Optionen in der Erstlinie“, erläutert der Experte.

Klinische Wirksamkeit bei beiden Therapiereihenfolgen belegt

Für Patienten mit r/r CLL unter bzw. nach Erstlinientherapie sieht die Leitlinie zum einen VenR vor. Nach einer Chemoimmuntherapie in der Erstlinie kann bei einem Rezidiv auch der BTKi Ibrutinib eingesetzt werden (7). Angesichts der beiden durch die Leitlinie empfohlenen Optionen in diesem Setting erörterte Wendtner die Frage nach der optimalen Therapiesequenz: Anhand von Studiendaten (8-15) zeigte er, dass für beide Therapiereihenfolgen (Ibrutinib nach Venetoclax und umgekehrt) eine klinische Wirksamkeit belegt ist. Daher kann der Arzt seine Entscheidung für einen der zielgerichteten Ansätze anhand von anderen Faktoren treffen. „Im Patientengespräch geht es darum, Vor- und Nachteile der Behandlungsoptionen aufzuzeigen. Mit Venetoclax-Rituximab haben wir eine zeitlich begrenzte Therapieexposition, und wir haben, wie gezeigt, auch nach VenR noch die Möglichkeit, einen BTKi zu applizieren. Ich entscheide mich mit meinen Patienten mittlerweile recht häufig für die zeitlich limitierte Option im Rezidiv“, resümierte der Experte.

Quelle: Abbvie

Literatur:

(1) Seymour JF et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378(12): 1107-1120.
(2) Kater AP et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2019; 37: 269-77.
(3) Seymour JF et al. Time-limited venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia: first presentation of 4-year data from the MURANO study. Poster #2266. Presented at XVIII International Workshop on CLL (iwCLL), Edinburgh, United Kingdom, 20-23 September 2019.
(4) Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
(5) Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225-36.
(6) Al-Sawaf O et al. High efficacy of venetoclax plus obinutuzumab in patients with complex karyotype and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2020, Jan 27 (Prepub ahead of print, DOI 10.1182/blood.2019003451).
(7) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Aufrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: März 2020.
(8) Jones JA et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19(1): 65-75.
(9) Brown JR et al. Outcomes of Ibrutinib Therapy Given after Prior Venetoclax Therapy in Ibrutinib-Naïve Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood 2018: 132 (Suppl. 1):#5556.
(10) Anderson MA et al. Clinicopathological features and outcomes of progression of CLL on the BCL2 inhibitor venetoclax. Blood 2017: 129: 3362-70.
(11) Seymour JF et al. Four-Year Analysis of Murano Study Confirms Sustained Benefit of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VenR) in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Vortrag, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
(12) Brown JR et al. Outcomes of ibrutinib (Ibr) therapy in Ibr-naïve patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) progressing after venetoclax (Ven). Poster P4320, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
(13) Mato AR et al. Venetoclax as Monotherapy or in Combination: Patterns of Use and Predictors of Outcomes in an International Multicenter Study of CLL Patients. Blood 2018: 132 (Suppl. 1): ASH 2018, Abstract #3142.
(14) Mato AR et al. Real-world outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica 2018; 103(9): 1511-1517.
(15) Mato AR et al. Real-world Registry Data Evaluating Treatment Sequencing in Patients with CLL. Abstracts 1756 und 502, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.


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