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Medizin

14. Februar 2020 CLL: CHMP-Empfehlung für Venetoclax-Kombinationstherapie in der Erstlinie

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat den Antrag von AbbVie auf eine weitere Zulassungserweiterung für Venetoclax (Venclyxto®) in der Indikation chronische lymphatische Leukämie (CLL) positiv beurteilt (1). Der Antrag des globalen, forschenden BioPharma-Unternehmens bezieht sich auf die kombinierte Gabe des B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2)-Inhibitors mit Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten Erwachsenen mit CLL. Die positive Beurteilung des CHMP stellt eine wissenschaftliche Empfehlung an die Europäische Kommission dar, der die endgültige Entscheidung über die Zulassungserweiterung obliegt.
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„Bis dato werden CLL-Patienten in der Erstlinie immer noch in vielen Fällen mit einer Chemoimmuntherapie behandelt. Im Falle einer EU-Zulassung für die Kombination aus Venetoclax und Obinutuzumab haben therapienaive Patienten erstmals die Option auf eine chemotherapiefreie und gleichzeitig zeitlich begrenzte Behandlung“, erklärt Prof. Dr. Michael Hallek, Köln. „Dieser frühzeitige Einsatz der Venetoclax-Obinutuzumab-Kombinationstherapie hat das Potenzial, das Behandlungsparadigma der CLL zu verändern, da die Patienten länger ohne Fortschreiten der Erkrankung leben können“, kommentiert er die CHMP-Zulassungsempfehlung.
Hallek war Leiter der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie CLL14 (2, 3), auf die sich die positive Beurteilung des CHMP stützt. Sie zeigte ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) sowie höhere Raten an MRD-Negativität* (minimale Resterkrankung) für Patienten, die ein Jahr mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (VenG) behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten, die eine Chemoimmuntherapie mit Obinutuzumab und Chlorambucil (ClbG) erhielten.

Überlegenheit des chemotherapiefreien, zeitlich begrenzten Ansatzes

Das durch die Prüfärzte beurteilte PFS stellte den primären Endpunkt der CLL14-Studie dar. Nach 2 Jahren – und damit mehr als ein Jahr nach Studienende – lag die PFS-Rate im VenG-Behandlungsarm bei 88,2% vs. 64,1% im ClbG-Behandlungsarm (HR=0,35; 95%-KI: 0,23-0,53; p < 0,001). Auch die Rate an kompletten Remissionen fiel unter Venetoclax + Obinutuzumab signifikant höher aus als unter der Chemoimmuntherapie (49,5% gegenüber 23,1%; p < 0,001). Darüber hinaus konnten 3 Monate nach Behandlungsende für VenG deutlich höhere MRD-Negativitätsraten gemessen werden: Im peripheren Blut betrugen sie 75,5% vs. 35,2% im ClbG-Behandlungsarm (p < 0,001), im Knochenmark 56,9% unter VenG vs. 17,1% unter ClbG (p < 0,001) (3).

Unerwünschte Ereignisse

Die im Rahmen der CLL14-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Wirkstoffe in der Monotherapie. Bei 94,3% der Patienten im VenG-Behandlungsarm trat mindestens eine unerwünschte Wirkung (unterschiedliche Schweregrade) auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 unter VenG waren febrile Neutropenie (5,2%) und Infektionen (17,5%). Bei 3 Patienten des VenG-Behandlungsarms kam es in der monotherapeutischen Behandlungsphase mit Obinutuzumab (vor Einleitung von Venetoclax) zu einem Tumorlysesyndrom (3) (die Howard-Kriterien für ein klinisches TLS (4) waren in keinem der Fälle erfüllt)).
Die Ergebnisse der CLL14-Studie waren im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2019 in Chicago vorgestellt worden (2). Gleichzeitig erfolgte die Vollpublikation im New England Journal of Medicine (NEJM) (3).  

Über die CLL14 Studie

Die randomisierte, multizentrische, offene, wirkstoffkontrollierte Phase-III-Studie CLL14 wurde in enger Zusammenarbeit mit der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführt und untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Venclyxto und Obinutuzumab (n=216) im Vergleich zu Obinutuzumab und Chlorambucil (n=216) bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und gleichzeitig bestehenden Erkrankungen (Gesamtscore der Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) > 6 oder Kreatinin-Clearance < 70 ml/min)). Die Therapie erfolgte über einen festgelegten Behandlungszeitraum von 12 Zyklen für Venetoclax kombiniert mit 6 Obinutuzumab-Zyklen. Die Zyklen umfassten jeweils 28 Tage. Insgesamt wurden 432 Patienten in die Studie aufgenommen, die alle gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) diagnostiziert wurden und als nicht vorbehandelt galten. Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war das vom Prüfer beurteilte PFS (2). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren keine minimale Resterkrankung (MRD-Negativität) im peripheren Blut und Knochenmark sowie die Raten für das Gesamtansprechen (OR) und das komplette Ansprechen (CR) (2).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) European Medicines Agency (EMA). Summary of opinion. https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-venclyxto-ii-23-g_en.pdf. Letzter Zugriff: Februar 2020.
(2) Fischer K et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD–) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 7502.
(3) Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380(23): 2225-2236.
(4) Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J M 2011; 364: 1844-1854.


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