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Medizin

21. Juli 2016 CLL: Neue Standards, neues Nebenwirkungsmanagement

"Der aktuelle Standard sieht für eine chronisch lymphatische Leukämie (CLL) im Binet A-Stadium keine Behandlung vor, erst bei aktiver Krankheit mit CLL-assoziierten Beschwerden und B-Symptomatik wird eine Estlinientherapie initiiert", sagte Jan Dürig, Essen. Mit dem FCR-Schema lässt sich das progressionsfreie Überleben gegenüber FC erhöhen, dies hat die CLL8-Studie gezeigt, allerdings tolerieren im klinischen Alltag viele Patienten dieses Regime toxizitätsbedingt nicht (1). Mit Bendamustin/Rituximab (BR) hat man deutlich weniger Toxizität, allerdings ist dieses Regime gegenüber FCR auch weniger effektiv: Die durch FCR induzierten Remissionen sind tiefer (2). Für die klinische Situation wird FCR bei unter 65-Jährigen empfohlen, BR bei Patienten über 65 Jahre. Bei BR-Intoleranz soll Chlorambucil zum Einsatz kommen (3). Für die Rezidivtherapie werden Idelalisib oder Ibrutinib als Kombinationspartner evaluiert. Bei der Kombination von BR und Ibrutinib ergab sich beispielsweise ein signifikantes MRD-Ansprechen (4). Der Brutonkinase-Inhibitor Ibrutinib wurde inzwischen auch als Erstlinientherapie zugelassen.
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Bei diesen neuen Ansätzen mit beispielsweise Ibrutinib, sagte Dürig, müsse man sich "an Phänomene wie eine anfängliche Lymphozytose unter der Therapie gewöhnen, weil die CLL-Zellen zunächst ins periphere Blut geschwemmt werden und dort erst langsam zugrunde gehen." In der Kombination von BR mit Ibrutinib habe sich gezeigt, dass Bendamustin in der Lage ist, die Lymphozytose zu reduzieren. Unerwünschte Wirkungen der neuen TKI seien Diarrhoen, auch diese nur anfangs, sowie eine erhöhte Blutungsneigung.

Stephan Stilgenbauer stellte die Studie RESONATE-2 (5) vor, die Ibrutinib versus Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten (n=269, Alter 65-69 Jahre) prüfte. Im medianen Follow-Up von 18,4 Monaten wurde das Progressions- und Sterberisiko um 84% gegenüber Chlorambucil verringert (p<0,001). 90% der Patienten im Ibrutinib-Arm waren nach 18 Monaten weiterhin progressionsfrei, im Chlorambucil-Arm nur 52% (p<0,001). "Die Subgruppenanalyse zeigt außerdem einen besonderen PFS-Vorteil bei Beta2-Mikroglobulin-positiven Patienten sowie Patienten mit ausgeprägter Lymphadenopathie", sagte er. Nach 2 Jahren waren noch 98% der Patienten unter Ibrutinib am Leben vs. 85% der Patienten im Chlorambucil-Arm (p=0,001). "Die Studie zeigte ein signifikant besseres PFS und OS gegenüber Chlorambucil", so Stilgenbauer. Ibrutinib wurde auf Grundlage dieser Studiendaten inzwischen auch als Erstlinientherapie zugelassen.*

Was die erhöhte Blutungsneigung angehe, so Stilgenbauer, so hatten 3 von 6 Patieten mit Blutungen zuvor Aspirin bzw. Clopidogrel eingenommen. Vitamin-K-Antagonisten waren in der Studie ausgeschlossen worden. Dr. Jan Moritz Middeke, Dresden, empfahl, die Patienten über das Blutungsrisiko aufzuklären, vor allem der Hausarzt stünde hier in der Pflicht. Da offenbar die primäre Hämostase für die Blutungen verantwortlich sei, könne der PFA-Test – Messung der Thrombozyten-Adhäsion und -Aggregation – als möglicher prädiktiver Marker herangezogen werden. In der akuten Situation würden Thrombozytenkonzentrate gegeben, bei geplanten operativen Eingriffen solle mit Ibrutinib 3-7 Tage vorher und nachher pausiert werden.

Eine weitere mögliche unerwünschte Wirkung sei eine Flare-up-Problematik, also das Wiederauftreten der B-Symptomatik, dies müsse ebenfalls mit dem Patienten besprochen werden. Es gebe jedoch keine Hinweise auf eine Zunahme von Richter-Transformationen unter der Therapie, sagte Middeke. "Mit den neuen Substanzen müssen weniger allogene Stammzelltransplantationen durchgeführt werden, und sie sind auch bei der heterogenen CLL wirksam, beispielsweise bei 17p del", schloss er.

*Die Zulassung für Ibrutinib wurde mittlerweile (Mai 2016) basierend auf den Ergebnissen der Studie RESONATE-2 als Erstlinientherapie für erwachsene CLL-Patienten (unabhängig von genetischen Risikofaktoren) erweitert.
 

AB

Quelle: Satellitensymposium von Janssen-Cilag, Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie heute und morgen", 24.2.2016, DKK Berlin

Literatur:

(1) Stilgenbauer S et al. Blood 2014 123:3247-3254; doi:10.1182/blood-2014-01-546150
(2) Eichhorst B, Fink AM et al.  Blood 2013 122:526;
(3) Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110
(4) Chanan-Khan A et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA7005)
(5) Burger JA et al. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437


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