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Medizin

19. März 2020 CLL: Chemotherapiefreie Behandlung auch in der Erstlinie möglich

Die Europäische Kommission hat am 11. März 2020 eine Zulassungserweiterung für den B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) in der Indikation chronische lymphatische Leukämie (CLL) erteilt. Diese umfasst den Einsatz von Venetoclax (Ven) in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (G) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen mit CLL (1). Damit stellt die VenG-Kombinationstherapie den ersten chemotherapiefreien Ansatz mit einer begrenzten Therapiedauer (von weniger als einem Jahr) in der Erstlinie der CLL dar.
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Fachinformation
Die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie CLL14, auf der die Zulassung basiert, wurde von der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführt (2-4). Sie zeigte ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) sowie höhere Raten an MRD-Negativität (MRD) für Patienten, die 12 Zyklen Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (VenG) erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die eine Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab (ClbG) bekamen.

Chemotherapiefreie Behandlung auch in der Erstlinie

„Bislang musste in der CLL-Erstlinientherapie die Entscheidung zwischen einer zeitlich begrenzten, Chemotherapie-basierten Behandlung einerseits und einer zielgerichteten, aber dauerhaft verabreichten Medikation anderseits getroffen werden“, kommentiert Dr. Björn Fritz, AbbVie. „Mit der aktuellen Zulassungserweiterung steht nun allen CLL-Patienten die Möglichkeit offen, bereits in der Erstlinie eine zeitlich begrenzte und chemotherapiefreie Behandlung zu erhalten.“

Überlegenheit des chemotherapiefreien Ansatzes

Das durch die Prüfärzte beurteilte PFS stellte den primären Endpunkt der CLL14-Studie dar. Nach 3 Jahren – und damit länger als 2 Jahre nach Therapieende – lag die PFS-Rate im VenG-Behandlungsarm bei 81,9% (95%-KI: 76,5-87,3%) vs. 49,5% (95%-KI: 42,4-56,6%) im ClbG-Behandlungsarm (4). Auch die 3 Monate nach Behandlungsende durch die Prüfärzte ermittelte Rate an kompletten Remissionen fiel unter Venetoclax + Obinutuzumab signifikant höher aus als unter der Chemoimmuntherapie (49,5% gegenüber 23,1%; p < 0,001). Darüber hinaus konnten zu diesem Zeitpunkt für VenG deutlich höhere MRD-Negativitätsraten gemessen werden: Im peripheren Blut betrugen sie 75,5% vs. 35,2% im ClbG-Behandlungsarm (p < 0,001), im Knochenmark 56,9% unter VenG vs. 17,1% unter ClbG (p < 0,001) (3).

Bekanntes Sicherheitsprofil

Die im Rahmen der CLL14-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen deckten sich mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Wirkstoffe in der Monotherapie. Bei 94,3% der Patienten im VenG-Behandlungsarm trat mindestens eine unerwünschte Wirkung (unterschiedliche Schweregrade) auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen der Grade 3-4 unter VenG waren febrile Neutropenie (5,2%) und Infektionen (17,5%). Bei 3 Patienten des VenG-Behandlungsarms kam es in der monotherapeutischen Behandlungsphase mit Obinutuzumab (vor Einleitung von Venetoclax) zu einem Tumorlysesyndrom (3) (die Howard-Kriterien für ein klinisches TLS (5) waren in keinem der Fälle erfüllt).

Die Ergebnisse der CLL14-Studie waren im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2019 in Chicago vorgestellt worden (2). Gleichzeitig erfolgte die Vollpublikation im New England Journal of Medicine (NEJM) (3).
Die am 11. März 2020 durch die Europäische Kommission erteilte Zulassungserweiterung gilt in den 27 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union sowie in Island, Liechtenstein, Norwegen und Großbritannien.

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Fachinformation Venclyxto®, Stand: März 2020.
(2) Fischer K et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD–) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. J Clin Oncol 2019; 37(suppl): abstr 7502.
(3) Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380(23): 2225-2236.
(4) Fischer K et al. Quantitative Analysis of Minimal Residual Disease (MRD) Shows High Rates of Undetectable MRD after Fixed-Duration Chemotherapy-Free Treatment and Serves As Surrogate Marker for Progression-Free Survival: A Prospective Analysis of the Randomized CLL14 Trial. Oral presentation 36, präsentiert auf dem 61. ASH-Jahrestreffen. 7.-10. Dezember 2019, Orlando, USA.
(5) Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J M 2011; 364: 1844-1854.


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