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18. Dezember 2018

CHMP-Empfehlung für Treosulfan zur Konditionierungstherapie bei alloHSCT

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt in einer positiven Stellungnahme die Zulassung von Treosulfan (TRECONDI®) in Kombination mit Fludarabin als Teil der Konditionierungstherapie vor der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSCT) bei Erwachsenen mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern älter als einen Monat. Die Stellungnahme des CHMP beruht im Wesentlichen auf den Ergebnissen der pivotalen Phase-III-Studie MC-FludT.14/L-Part II (1,2) und der bei Kindern durchgeführten Phase-II-Studie MC-FludT.17/M (3,4).
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Konditionierung mit Treosulfan – klinisch relevanter Überlebensvorteil
 
Die alloHSCT ist die einzig potenziell kurative Therapieoption für eine Reihe von malignen wie auch nicht-malignen Erkrankungen (5). Der Transplantation zwingend vorgeschaltet sind vorbereitende Konditionierungstherapien. Als bisheriger Standard gelten hier Konditionierungsschemata mit myeloablativen, hoch-dosierten, toxischen Regimes, die für viele Risikogruppen allerdings nicht in Frage kommen (6). Deshalb wird seit langem an intensitätsreduzierten Konditionierungsregimes geforscht (6,7). Mit der Treosulfan-basierten Reduced-Toxicity Konditionierung (RTC) steht nun eine neue Therapieoption kurz vor der Zulassung. Die Treosulfan-Therapie zeichnet sich durch eine hohe, den myeloablativen Verfahren vergleichbare Intensität und antileukämische Wirkung aus, bei gleichzeitig deutlich reduzierter Toxizität (8,9,10).

Die positive CHMP-Empfehlung trägt den bisherigen Studiendaten für Treosulfan Rechnung und belegt Wirksamkeit und Sicherheit des Treosulfan-basierten Konditionierungsregimes mit seinem niedrigen Toxizitätsprofil. Hiervon können insbesondere Risikogruppen, die von den bisherigen etablierten myeloablativen Verfahren ausgeschlossen sind, profitieren.

Phase-III-Studie MC-FludT.14/L-Part II

Die aktuell größte, internationale, prospektive Phase-III-Studie zur Konditionierungstherapie mit Treosulfan untersuchte ein Treosulfan/Fludarabin-basiertes Konditionierungsregime als Alternative zu der intensitätsreduzierten Busulfan/Fludarabin-Therapie bei 476 vorwiegend älteren und z.T. komorbiden Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) und Myelodysplastischen Syndromen (MDS), bei denen die alloHSCT indiziert war (1). Bemerkenswert an den Studienergebnissen sind neben dem vorzeitigen Erreichen des primären Studienziels die herausragenden Ergebnisse der sekundären Endpunkte, insbesondere mit Blick auf das Gesamtüberleben (OS) und die transplantationsbedingte Mortalität (TRM). So war das OS in der Treosulfan-Gruppe mit 71,3% deutlich höher als bei der Busulfan-basierten Konditionierungstherapie mit 56,4%. Gleichzeitig war die TRM beim Treosulfan-basierten Regime mit 12,1% wesentlich niedriger als beim Busulfan-Vergleichsarm mit 28,2% (2,11).

Phase-II-Studie MC-FludT.17/M

Auch eine Phase-II-Studie bei 70 pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis 18 Jahren mit malignen Bluterkrankungen bestätigte die hohe Wirksamkeit und Sicherheit der Konditionierung mit Treosulfan (3). Insbesondere die guten Ergebnisse hinsichtlich der nicht-Rezidiv-assoziierten Mortalität (NRM) sprechen für den Einsatz der Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie bei Kindern (4).
Quelle: Medac
Literatur:
(1) ClinicalTrials.gov. Clinical Phase III Trial to Compare Treosulfan-based Conditioning Therapy With Busulfan-based Reduced-intensity Conditioning (RIC) Prior to Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With AML or MDS Considered Ineligible to Standard Conditioning Regimens. NCT0082239. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00822393 (Stand: 12.12.2018).
(2) Beelen DW et al. Final Results of a Prospective Randomized Multicenter Phase III Trial Comparing Treosulfan / Fludarabine to Reduced Intensity Conditioning with Busulfan / Fludarabine Prior to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Elderly or Comorbid Patients with Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome. Blood 2017;130(Suppl 1):521. URL: http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/521 (Stand: 12.12.2018).
(3) ClinicalTrials.gov. Treosulfan-based Conditioning in Paediatric Patients With Haematological Malignancies. NCT02333058. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02333058 (Stand: 12.12.2018).
(4) Kalwak K et al. Prospective Clinical Phase II Results on Treosulfan-Based Conditioning Treatment of 70 Paediatric Patients with Haematological Malignancies. Blood 2018;132(Suppl 1):3354. URL: http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/3354 (Stand: 12.12.2018).
(5) Niederwieser D et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey. Bone Marrow Transplant 2016;51:778-785.
(6) Bacigalupo A et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1628-1633.
(7) Sakellari I et al. Survival Advantage and Comparable Toxicity in Reduced-Toxicity Treosulfan-Based versus Reduced-Intensity Busulfan-Based Conditioning Regimen in Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia Patients after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:445-451.
(8) Ruutu T et al. Reduced-toxicity conditioning with treosulfan and fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes: final results of an international prospective phase II trial. Haematologica 2011;96:1344-1350.
(9) Casper J et al. Allogeneic hematopoietic SCT in patients with AML following treosulfan/fludarabine conditioning. Bone Marrow Transplantation 2012;47:1171-1177.
(10) Shimoni A et al. Allo-SCT for AML and MDS with treosulfan compared with BU-based regimens: reduced toxicity vs reduced intensity. Bone Marrow Transplant 2012;47:1274-1282.
(11) Beelen DW et al. Results of a randomized phase III trial comparing treosulfan/fludarabine to reducedintensity conditioning with busulfan/fludarabine before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting 2018, Lisbon, Oral abstract #OS8-2.
 
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