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Medizin

30. Mai 2020 Mantelzelllymphom: Outcome von Hoch- und Niedrigrisiko-Patienten mit KTE-X19 in ZUMA-2 vergleichbar

In der Phase-II-Zulassungsstudie ZUMA-2 wird KTE-X19, eine neue autologe Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzelllymphom nach 1-5 Vortherapien (inkl. BTK-Inhibitor) untersucht. Eine beim ASCO vorgestellte vergleichende Analyse (1) von KTE-X19 bei Hochrisiko- (Ki-67-Proliferationsindex ≥ 50%, TP53 mutiert) vs. Niedrigrisiko-Patienten (Ki-67 < 50%, TP53 unmutiert) zeigte, dass das pharmakologische und klinische Outcome vergleichbar war. Das pharmakodynamische Profil von KTE-X19 war mit der Wirksamkeit (MRD-Status nach einem Monat) und therapiebezogenen neurologischen Nebenwirkungen assoziiert.
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In der primären Wirksamkeitsanalyse (n=60) lag die objektive Ansprechrate (ORR) nach einem medianen Follow-up von 12,3 Monaten bei 93% (komplette Remission (CR): 67%) und war zwischen Niedrigrisiko- und Hochrisiko-Patienten vergleichbar (2). Zudem hatte sich gezeigt, dass die CAR-T-Zell-Spiegel im Blut mit dem objektiven Ansprechen (einschließlich minimaler Resterkrankungs (MRD)-Negativität) und der Toxizität assoziiert waren.

Produkteigenschaften, CAR-T-Zell-Spiegel im Blut und Zytokin-Spiegel im Serum und deren Assoziation mit dem klinischen Outcome wurden nach Lock et al. (3) analysiert. KTE-X19-Produkte zeigten einen leichten Bias für CD8-positive T-Zellen und den Effektor-Gedächtnis-T-Zell-/Effektor-Phänotyp. Die mediane CD4/CD8-Ratio betrug 0,7 (Range: 0,04-3,7). Die verschiedenen T-Zell-Phänotypen waren im Median wie folgt vertreten: naive T-Zellen: 24,5% (Range: 0,3-80,7); zentrale Gedächtnis-T-Zellen (TCM): 12,8% (2,3-51,6); Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEM): 24,5% (0,8-70,3); Effektorzellen: 28,7% (2,8-65,2). Es wurde ein Trend hin zu mehr differenzierten Phänotypen in der Subgruppe mit hohem Ki-67 (TEM: 29,1%, Effektorzellen: 32,4%) und mehr CD4-basierte Phänotypen in der Patientengruppe mit TP53-Mutation (CD4/CD8-Ratio: 1,2) beobachtet.

Die CAR-T-Zell-Spitzenwerte im Blut sowie die Zytokinspiegel im Serum von Hochrisiko- (TP53 mutiert (n=6/36) oder Ki-67 ≥ 50% (n=34/48)) und Niedrigrisiko-Patienten (TP53-Wildtyp (n=30/36) oder Ki-67 < 50% (n=14/48)) waren vergleichbar und konsistent mit der vergleichbaren klinischen Wirksamkeit von KTE-X19 in diesen Subgruppen, wobei alle 6 Patienten mit TP53-Mutation eine CR erreichten. Patienten mit TP53-Mutation wiesen tendenziell höhere Serum-Zytokin-Level auf.

Mittels Next Generation Sequencing wurde der MRD-Status ermittelt (Sensitivität 10-5). MRD-negative (n=24/29) vs. MRD-positive Patienten (n=5/29) einen Monat nach der KTE-X19-Infusion (2x 106 Zellen/kg) wiesen erhöhte mediane Zytokinspiegel (IFN-γ, IL-6, IL-2) auf, die innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung ihren Peak im Serum erreichten. Patienten, die einen Monat nach der Behandlung MRD-negativ waren, hatten außerdem erhöhte mediane Peak-Werte für Granyme B und lösliches PD-L1.

6 Patienten entwickelten neurologische Ereignisse (NEs) des Grades 4, darunter 1 Fall eines zerebralen Ödems; 3 Patienten hatten gleichzeitig ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 4. Diese Patienten wiesen höhere Serum-Peaks proinflammatorischer Zytokine im Vergleich zu Patienten ohne Grad-4-NEs auf und die Serum-IL-6-Werte waren an Tag 28 noch nicht wieder auf den Ausgangswert gefallen. Von den 6 Patienten mit TP53-Mutation zeigten 3 Neurotoxizität vom Grad ≥ 3 und 2 hatten ein CRS vom Grad ≥ 3.

Fazit
Das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von KTE-X19 war unter Mantelzelllymphom-Patienten mit unterschiedlichem Prognosestatus vergleichbar. Es zeigte sich ein Trend zu höheren Leveln an proinflammatorischen Markern für Patienten mit mutiertem TP53. Das pharmakodynamsiche Profil von KET-X19 war assoziiert mit Wirksamkeit (MRD-Status nach einem Monat) und therapiebezogenen neurologischen Grad-4-Ereignissen. Der Patient, der ein zerebrales Ödem entwickelte, hatte die höchsten Peak-CAR-T-Zell- und Serum-IL-2-Level sowie erhöhte proinflammatorische Marker nach der Behandlung. "Diese pharmakologischen Daten unterstützen das Konzept der CAR-T-Zell-Therapie, eine Mantelzelllymphom-Erkrankung mit schlechten Risikofaktoren überwinden zu können", meinte Dr. Michael Wang com MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, USA.

(übers. v. um)

Quelle: ASCO 2020 Virtual Meeting

Literatur:

(1) Wang M et al. ASCO 2020 Virtual Meeting, Abstract 3023, Poster 87 & Posterpräsentation.
(2) Wang M et al.N Engl J Med 2020;382:1331-42.
(3) Locke FL et al. Mol Ther 2017;25:285-95.


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