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Medizin

26. Juni 2018
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Biosimilare Antikörper: Evidenz und praktischer Einsatz

Monoklonale Antikörper sind für die Therapie von Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinomen bereits seit dem Jahr 2000 in der EU zugelassen. Beginnend mit Trastuzumab (anti-HER2, Herceptin®) haben sich mittlerweile Pertuzumab (anti-HER2, Perjeta®), Bevacizumab (anti-VEGF, Avastin®) und Denosumab (anti-RANK-Ligand, XGeva®, Prolia®) in der Behandlung etabliert und sind in Deutschland zugelassen. Die Patente laufen nun – beginnend mit Herceptin® – ab.
Herzuma®, Ontruzant® und Kanjinti® sind biosimilare Antikörper des Originalpräparats Herceptin®. Alle 4 Präparate sind in Europa für die Behandlung des HER2-überexprimierten oder -genamplifizierten frühen und metastasierten Mammakarzinoms und metastasierten Magenkarzinoms zugelassen. Ein weiteres Biosimilar von Trastuzumab – PF-05280 – ist zur Zulassung bei der EMA eingereicht. Aufgrund des komplexen Herstellungsvorganges und der Molekülstruktur sind die biosimilaren Antikörper zwar nicht mit den Originalpräparaten identisch, aber innerhalb der vordefinierten Grenzen für Wirksamkeit und Sicherheit ähnlich. Dies führte teilweise zu Verunsicherungen in der Neu- und Weiterverordnung dieser Präparate. Der folgende Artikel soll die Begrifflichkeit verdeutlichen, die aktuelle Studienlage darstellen sowie konkrete Empfehlungen für die Praxis bieten.

Begriffserklärung und gesetzliche Regelungen

Generika sind Arzneistoffe, die durch ihre Molekülstruktur definiert sind und sich vollkommen gleichen (z.B. Nolvadex® und generisches Tamoxifen).

Biosimilars sind Nachahmerprodukte biotechnologisch hergestellter Pharmazeutika. Aufgrund ihrer komplexeren Molekülstruktur und des biologischen Herstellungsvorganges, z.B. unterschiedlicher Organismen bei der Proteinexprimierung, sind Biosimilars mit dem Originalpräparat nicht vollständig identisch und unterscheiden sich in definierter Weise (z.B. Neulasta® und Lonquex®).

Biosimilare Antikörper werden wie Biosimilars aus lebenden Organismen gewonnen. Aufgrund des noch komplexeren Moleküls (Primär-, Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur) und des aufwendigen, diversifizierten Produktionsprozesses  der verschiedenen Antikörper ergeben sich hinsichtlich der Proteinexpression und der biochemischen Eigenschaften leichte Änderungen. Selbst innerhalb eines Originalproduktes kann es bei gleichen Herstellungsabläufen zu minimalen Modifikationen in der endgültigen chemischen Struktur kommen. Die Entwicklung neuer Nachweisverfahren ermöglicht die detaillierte Molekülanalyse, z.B. der Aminosäurensequenzen oder Glykolysierungen im Antikörper. Dies ermöglicht eine genaue Beschreibung der Antikörper und ihrer Biosimilare.

Innerhalb der EU existiert seit 2005 eine Richtlinie, welche die Zulassung biosimilarer Medikamente reguliert. 2012 erfolgte die Ergänzung um die Richtlinie zur Entwicklung und Zulassung biosimilarer Antikörper. Die nach dieser Richtlinie durchgeführten Zulassungsstudien werden von den Herstellern bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereicht. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (CHMP) bewertet die Studienergebnisse und gibt die Empfehlung zur Zulassung oder notwendigen Zusatzuntersuchungen des zuzulassenden Medikamentes. Drei der Trastuzumab-Biosimilars haben mit Stand vom 6.6.2018 den Zulassungsprozess vollständig durchlaufen.

Evidenz

Herzuma® von Mundipharma/Celltrion
Die doppelblinde, prospektiv 1:1 randomisierte Multicenter-Studie 3.2 (Abb. 1) untersuchte an 549 Patientinnen Herzuma® (Prüfsubstanzname CT-P6, n=271) gegen Herceptin® (n=278) im neoadjuvanten (8 Zyklen q3w) und adjuvanten (10 Zyklen q3w) Setting. Die neoadjuvante Therapie bestand aus 4 Zyklen Docetaxel 75 mg/m2, gefolgt von 4 Zyklen FEC (5-Fluorouracil 500 mg/m2 / Epirubicin 75 mg/m2 / Cyclophosphamid 500 mg/m2) alle 3 Wochen.
 
Abb. 1 Studiendesign der Zulassungsstudie von Herzuma®
Abb. 1 Studiendesign der Zulassungsstudie von Herzuma


Primäres Studienziel war die Ermittlung der Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) im neoadjuvanten Setting, sekundäre Kriterien Gesamtansprechrate (ORR), krankheitsfreies Überleben (DFS), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit von CT-P6, insbesondere kardial. Außerdem wurde die Pharmakokinetik beider Substanzen im Studienverlauf untersucht. Die Follow-up-Periode ist für 3 Jahre festgelegt. Die pCR-Rate war mit 46,8% (Herzuma®) und 50,4% (Herceptin®) äquivalent, ebenso das sekundäre Zielkriterium ORR mit 87,1% (Herzuma®) und 86,3% (Herceptin®). Die Rate an schweren Protokollverletzungen war mit 3,8% niedrig.

Von der EMA ist Herzuma® in folgenden Indikationen zugelassen:
  • (Neo)adjuvant (q3w, initial 8, fortlaufend 6 mg/kg KG):
    • Neoadjuvant mit Chemotherapie gefolgt von Herzuma® adjuvant bei Tumoren > 2 cm
    • Nach OP und (neo)adjuvanter Chemotherapie und Strahlentherapie
    • Adjuvant  nach Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
    • Adjuvant in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin
  • In der metastasierten Situation (q1w, initial 4, fortlaufend 2 mg/kg KG oder q3w, initial 8, fortlaufend 6 mg/kg KG):
    • In Kombination mit Docetaxel 1st-line
    • In Kombination mit Paclitaxel 1st-line, wenn Anthrazykline nicht anwendbar sind
    • In Kombination mit Aromatasehemmern bei Hormonrezeptor (HR)-positivem metastasiertem Brustkrebs (MBC), wenn vorher noch kein Trastuzumab verabreicht wurde
    • Als Monotherapie, wenn vorher mind. 2 Anthrazyklin- und Taxan-haltige Chemotherapieregime verabreicht wurden
 
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