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24. Oktober 2018

BRAF V600-mutiertes Melanom Stadium III: Aktualisierte Wirksamkeitsdaten zu Dabrafenib + Trametinib in der Adjuvanz

Eine neue Follow-up-Auswertung der Phase-III-Studie COMBI-AD bestätigt unter der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib die relative Reduktion des Rezidivrisikos um über 50% gegenüber Placebo – auch über den verlängerten Nachbeobachtungszeitraum von 44 Monaten (1). Eine auf dem ESMO präsentierte Modellierung* zur zukünftigen Wahrscheinlichkeit, dass kein Rezidivereignis eintreten wird, schätzt den Anteil unter der Kombinationstherapie auf 54% (vs. 37% im Placebo-Arm) (1). Bereits die zuvor veröffentlichten Daten zum Nachbeobachtungszeitraum von median 34 Monaten hatten gezeigt: Ca. 6 von 10 Patienten, die mit der Kombinationstherapie adjuvant behandelt wurden, lebten nach 3 Jahren rezidivfrei (2).
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Seit August 2018 steht Patienten mit Dabrafenib (Tafinlar®) in Kombination mit Trametinib (Mekinist®) die erste und bislang einzige Therapie zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF V600-Mutation nach vollständiger Resektion zur Verfügung (3,4). In der zulassungsrelevanten, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie COMBI-AD war das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) sowohl in der Primäranalyse als auch nach einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren erreicht, wobei die Kombinationstherapie das Risiko eines Wiederauftretens gegenüber Placebo signifikant um 53% reduzierte (HR=0,47; 95%-KI: 0,39-0,58; Median nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p<0,001). Auch nach 3 Jahren lebten 6 von 10 Patienten im Kombinationsarm rezidivfrei (HR=0,47; p<0,001; 58% vs. 39%). Der Vorteil des rezidivfreien Überlebens im Kombinationsarm wurde in allen Subgruppen, einschließlich der Stadien IIIA, B und C beobachtet (2).

Neue Daten bestätigen Reduktion des Rezidivrisikos um über 50%

Jetzt wurden auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) in München aktualisierte Ergebnisse dieser Phase-III-Studie mit einem medianen Follow-up von 44 bzw. 42 Monaten (im Verum- bzw. Placebo-Arm) vorgestellt (1). Das relative Rezidivrisiko war unter der Kombinationstherapie verglichen mit Placebo um 51% geringer (HR=0,49; 95%-KI: 0,40-0,59) (1). Die 4-Jahres-RFS-Rate war im Verum-Arm signifikant höher als im Placebo-Arm (54% (95%-KI: 49-59) vs. 38% (95%-KI: 34–44)) (1).

Um zu schätzen, bei wie vielen Patienten zukünftig mit hoher Wahrscheinlichkeit kein Rezidivereignis eintreten wird, hat man die aktuellen Daten aus der Studie COMBI-AD mit Hilfe eines theoretischen Cure-Rate-Modells analysiert (1). Der Anteil der Patienten ohne zukünftig zu erwartendes Rezidivereignis beträgt nach dieser Berechnung 54% (95%-KI: 49-59) für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib verglichen mit 37% für den Placebo-Arm (95%-KI: 32-42) (1).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität auf Placebo-Niveau

Vor dem Hintergrund dieser Wirksamkeitsdaten wurde in einer weiteren Analyse der Studie COMBI-AD, die auf dem diesjährigen ASCO-Kongress vorgestellt wurde, der Einfluss von Dabrafenib kombiniert mit Trametinib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Studienteilnehmer untersucht (5). Demnach waren die Punktzahlen gemäß visueller Analogskala (VAS) im Verum- und Placebo-Arm zur Baseline vergleichbar (79,0 vs. 80,4 von 100 möglichen Punkten) (5). Nach dem Behandlungszeitraum von 12 Monaten hatten sich diese Werte in beiden Studienarmen relativ zur Baseline nur geringfügig verändert (0,14 vs. -0,02 Punkte; adjustierte mittlere Werte) (5). Auch im Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 48 Monaten war die VAS-Punktzahl unter Dabrafenib + Trametinib jener unter Placebo ähnlich (5). Es liegen somit Hinweise vor, dass die Kombinationstherapie die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten nicht relevant beeinträchtigt (5).

Nebenwirkungen, die im Rahmen der Studie COMBI-AD beobachtet wurden, stimmten mit den Ergebnissen aus anderen Studien zu Dabrafenib in Kombination mit Trametinib überein (2). Neue Sicherheitssignale wurden nicht gemeldet (2). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (≥ 20%) im Verum-Arm zählten Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall, Erbrechen, Gelenkschmerzen und Hautausschlag (2).

* Statistische Analyse mit Hilfe des Cure-Rate-Modells
Quelle: Novartis
Literatur:
(1) Hauschild A et al. Longer follow-up confirms relapse-free survival benefit with adjuvant dabrafenib plus trametinib in patients with resected BRAF V600-mutant stage III melanoma. J Clin Oncol 2018. doi:10.1200/JCO.18.01219.
(2) Long GV et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017;377:1813-1823.
(3) Fachinformation Tafinlar®. 50 mg / 75 mg Hartkapseln
(4) Fachinformation Mekinist®. 0,5 mg / 2 mg Filmtabletten
(5) Schadendorf D et al. Effect on health-related quality of life (HRQOL) of adjuvant treatment (tx) with dabrafenib plus trametinib (D + T) in patients (pts) with resected stage III BRAF-mutant melanoma. ASCO 2018; Abstract 9590.
 
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